Le Peintre Fou - Trouble bipolaire

1. Introduction

1.1. Definition

Les thymorégulateurs sont des médicaments psychotropes qui ont pour rôle la
stabilisation de l’humeur, dans les épisodes maniaques, les épisodes dépressifs
(rôle curatif) et dans la prévention des récurrences maniaques et dépressives
(rôle préventif).

1.2. INTERETS

L’intérêt de l’usage des thymorégulateurs est de :

• Réduire la fréquence des épisodes, leur durée, et leur intensité.
• Eviter l’hospitalisation.
• Améliorer la qualité de vie au cours des intervalles libres.

Le taux de rechutes sous lithium est de 35% des sujets bipolaires.

2. Historique

• 1817 : le lithium est utilisé pour la première fois et de
  façon empirique dans le traitement de la goutte.
• 1894 : recommandé pour la première fois par Lange dans le
  traitement de la dépression.
• 1949 :J. Cade a rapporté l’effet antimaniaque.
• 1950 : Concoran en dénonce la neurotoxicité ce qui a limité
  leur utilisation.
• 1954 à 1960 : les sels du lithium ont été réhabilités par
  Schow en raison de leur toxicité, grâce à l’explication des intoxications
  mortelles observées auparavant, el la découverte de la compétition lithium /
  sodium au niveau des échanges trans-cellulaires. Délimitation des zones
  thérapeutiques et toxiques de la concentration plasmatique du lithium qui doit
  être comprise entre O,4 et 1,2 mmol/l
• 1965 à 1967 : Baastrup et Schou ont démontré les propriétés
  prophylactiques des sels de lithium (réduction de la fréquence, durée et
  intensité des accès maniaques et dépressifs).
• 1994 : AMM pour la prévention des rechutes maniaques et
  dépressives
• 1995 :AMM pour la prévention des états schizo-affectifs.
• 1961 : découverte de la carbamazépine pour son effet
  antiépileptique.
• 1988 : la carbamazépine indiquée en tant que
  thymorégulateur grâce aux travaux de Take Zaki
• 1966 :Lambert propose le valpromide
• 1980 : l’action prophylactique du valproate a été prouvée.

3. Lithium

Métal alcalin (comme le sodium et potassium), le plus léger des métaux
solides, il se trouve en concentration très faible dans les tissus

3.1. Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du lithium reste incertain, du même titre que la
physiopathologie du trouble bipolaire.

1. Modifications de l’effet des seconds messagers et des activités
   enzymatiques :

   Le lithium agit en inhibant :

   • La synthèse de l’AMPc (adénosine monophasphate cyclique) et la synthèse de
     plusieurs messagers cellulaires dérivés de l’inositol (adénylate cyclase,
     phospholipase)
   • Inhibe l’inositol mono phosphatase : enzyme impliquée dans le cycle des
     inositols phosphates intracellulaire.
   • Modifie positivement ou négativement l’activité de la protéine kinase C
   • Il en résulte une moindre réponse cellulaire aux neurotransmetteurs liés aux
     systèmes seconds messagers.
2. Modifications de l’équilibre hydro-électrolytique et membranaire
   :
   Le lithium entre en compétition avec d’autres cations (Na+, K+,
   eau, Ca2+, Mg2+) au niveau des échanges intra et extra-cellulaires, son action
   dépend des variations de l’équilibre ionique trans-cellulaire trouvées dans le
   trouble bipolaire :
   • Dans la dépression : il y a accumulation du Na+ en
     intracellulaire, le lithium augmente l’excrétion du Na+ d’où une hyper natrémie
     responsable d’hyperhydratation et œdèmes expliquant la prise de poids. Le
     lithium diminue le K+ en extra cellulaire d’où le risque d’hypokaliémie
     (asthénie, irritabilité, crampes, alcalose métabolique)
   • Dans la manie : le Na+ intracellulaire est diminué, le
     lithium inhibe sa sortie de la cellule, l’hyponatrémie est responsable d’hypo
     hydratation. par un mécanisme compensatoire il se produit une augmentation
     d’aldostérone avec rétention hydro sodée et souvent un diabète insipide.

   Le lithium augmente le K+ en extracellulaire, l’hyperkaliémie risque de
   provoquer des complications cardiaques.

3. Action sur les neurotransmetteurs centraux :
   • Sur le système sérotoninergique : Le lithium a une action
     activatrice du système sérotoninergique par augmentation du taux de captation du
     tryptophane (précurseur de la sérotonine), augmentation du catabolisme de la
     sérotonine, et par stimulation des récepteurs 5HT2, ce qui explique son action
     anti agressive, antidépressive et anti suicide.
   • Sur le système dopaminergique : L’action antagoniste
     dopaminergique explique certains effets secondaires neurologiques (le syndrome
     extrapyramidal, le tremblement...) (Et l’effet anti maniaque).
   • Sur le système GABA : Le lithium facilite l’activitédu
     systèmeGABA, qui est le neurotransmetteur inhibiteur universel du SNC, il inhibe
     l’activité neuronale en diminuant l’excitabilité des neurones, d’où l’action
     anxiolytique générale.
   • Sur les catécholamines (NA, A) :
     • Le lithium diminue la libération des CA.
     • Accélère leur dégradation pré synaptique en augmentant la captation de CA
       par les synaptosomes.
     • Diminue la sensibilité des récepteurs post synaptiques.
     • Expliquant l’action anti maniaque du lithium, et l’effet hypotenseur, les
       états de somnolence et des troubles de l’attention induits par la
       lithiothérapie.
4. Modifications métaboliques :
   Le lithium augmente la
   glycogenèse au niveau cérébral et musculaire et donc le diabète.
5. Effets sur les organes :
   Après sa distribution initiale
   dans les fluides extracellulaires, le lithium s’accumule à des taux variables
   dans les différents tissus. Les concentrations du lithium dans le cerveau sont
   comparables à celles du plasma, tandis qu’elles sont inférieures dans le foie et
   deux à quatre fois supérieures dans les reins et la thyroïde.
   • Thyroïde : le lithiumdiminue la libération des hormones
     thyroïdiennes, diminue la captation d’iode par la thyroïde et diminue le taux de
     T4 périphérique, d’où le risque d’hypothyroïdie sous lithiothérapie.Le lithium
     serait intéressant dans le cas d’hyperthyroïdie dû à une thyréotoxicose ou
     cancer thyroïdien.
   • Cœur : accélération de la conduction sinusale par
     déplacement du K+ intracellulaire (d’où le risque de troubles de la conduction,
     de la repolarisation et du rythme cardiaque)
   • Reins : Le lithium est filtré par les glomérules rénaux,
     puis réabsorbé à plus de 80% par les tubules proximaux dans une proportion
     comparable à celle du sodium et de l’eau. L’excrétion du lithium dépendante de
     la filtration glomérulaire et de la réabsorption tubulaire proximale, peut être
     modifiée par les facteurs pouvant altérer la filtration glomérulaire
     (insuffisance rénale) ou augmentant la réabsorption tubulaire (déshydratation,
     régime désodé, diurétiques), d’où le risque d’ augmentation des concentrations
     plasmatiques du lithium et le risque d’intoxication.
     Le lithium diminue la
     concentration des urines : La capacité de concentrer les urines est sous le
     contrôle de la vasopressine qui favorise la réabsorption d’eau.le lithium
     provoque une insensibilité à la vasopressine (ou ADH) en réduisant le nombre des
     récepteurs V2 de la vasopressine sur les membranes basolatérales des tubes
     collecteurs.
   • Système hématopoïétique : augmentation du taux des GB d’où
     son usage dans Agranulocytose, leucopénie surtout chez les patients sous CTH, ou
     ayant une aplasie ou cancer ….), du fait que le lithium mobilise les PNN de la
     moelle, et l’hyperleucocytose est fréquente chez les patients sous
     lithiothérapie, Il augmenterait la fonction leucocytaire et réduirait
     l’infection mais cet effet ne se manifeste pas au long cours.

3.2. Présentation

• Carbonate de lithium :
  Téralithe cp à 250 (0,5 et 0,8)
  Téralithe cp à 400 LP (0,8 et 1,2)
• Gluconate de lithium :
  Neurolithium amp buvable à 5 et
  10 ml

3.3. pharmacocinétique

1. Absorption :
   • Digestive, rapide (6 à 8h) et complète.
   • Pic plasmatique atteint en 1h à 3h.
   • La prise après repas ralentit et améliore l’absorption
2. Demi-vie :
   • 24 heures, l’équilibre est atteint après 5-7 jours de prise régulière.
3. Diffusion :
   • Non liée aux protéines plasmatiques
   • La pénétration cellulaire s’accompagne de la sortie du Na+ et de K+.
   • Traverse lentement la barrière hémato-méningée, (Ce qui explique que
     l’intoxication n’entraine pas de difficultés immédiates et que l’intoxication à
     long terme soit longue à résoudre)
   • Passage trans-placentaire et dans le lait maternel, provoque une
     hypothermie, hyponatrémie, hypotonie, et troubles du rythme cardiaque chez le
     foetus.
4. Élimination :
   • Rénale+++, faible élimination fécale, sueurs et salive.
   • Réabsorption active en compétition avec celle du sodium au niveau du tube
     proximal (risque d’hyperlithiémie si déplétion sodique)
   • Clairance faible de 10 à 40 ml/min.

3.4. Indications

3.4.1. Indications
psychiatriques officielles :

3.4.1.1. Troubles de l’humeur

1. Trouble bipolaire type I :indication majeure
   1. Traitement curatif de l’épisode maniaque :
      • Le lithium a un effet thérapeutique dans 60 à 90 % des accès maniaques
      • Il est conseillé d’obtenir des lithiémies élevées (0,8 - 1,2mEq /l)
      • La lithiémie utile n’a un impact thérapeutique qu’après 1 à 3 semaines.
      • Donc il faut associer un NL (incisif +/- sédatif), ou BZD ou un
        antiépileptique pour avoir une amélioration rapide surtout en cas de manies
        agitées ou délirantes
   2. Traitement curatif des épisodes dépressifs :
      • Le lithium a une action antidépressive partielle ou totale dans 80% des cas
        (ce qui élimine le risque de virage maniaque sous antidépresseurs).
      • Dans les états mixtes, il est nécessaire d’associer un antidépresseur.
   3. Traitement des récurrences maniaques et dépressives :
      • Le traitement d’entretien par le lithium diminue la fréquence, la durée et
        la sévérité des épisodes maniaques et dépressifs chez les sujets bipolaires.
      • Le lithium est plus efficace dans la prévention de la manie que de la
        dépression (ce qui nécessite parfois l’association d’ATD).
2. Troubles de l’humeur appartenant au spectre bipolaire :
   • TB II : succession d’EDM et d’hypomanie
   • TB III :virage maniaque sous antidépresseurs
   • Cyclothymie : existence pendant au moins 2 ans de
     nombreuses périodes pendant lesquelles des symptômes hypomaniaques sont présents
     et de nombreuses périodes pendant lesquelles des symptômes dépressifs sont
     présents sans que se soient réunis les critères d’EDM.
   • Etats mixtes et cycles rapides: moins efficace que la CBZ
     et le valproate.
3. Trouble unipolaire :
   1. Traitement curatif des états dépressifs :
      • Indiqué comme traitement adjoint aux ATD en cas de dépression résistante.
      • Le lithium potentialise la sensibilité sérotoninergique post synaptique
        induite par le traitement ATD.
   2. Traitement préventif des dépressions unipolaires
      • Il n’existe pas de consensus actuellement pour l’indication prophylactique
        du TUP.
      • Efficacité prophylactique du TUP avec l’association lithium + ATD est
        supérieure à l’ATD seul
4. Troubles schizoaffectifs :
   • Le lithium intervient essentiellement sur la composante thymique sans agir
     sur la composante dissociative ou délirante
   • Action préventive au long cours sur les rechutes, mais inférieure à celle
     constatée au cours du TB.

3.4.1.2. Autres indications
psychiatriques

• Sujets délinquants agressifs emprisonnés.
• Psychotiques ayant des troubles de comportement.
• Arriérés mentaux ayant des troubles de comportement.
• Certaines formes de déséquilibre psychopathique.
• l’alcoolisme périodique : (assimilé au TB) Le lithium pourrait diminuer les
  épisodes de consommation, atténuer l’intensité des intoxications et du sevrage
  et diminuer le désir de boire.
• La toxicomanie : Le lithium pourrait atténuer la dépendance, le sd de
  sevrage, et s’opposer à l’effet stimulant de la cocaïne et des amphétamines.

3.4.2. Indications médicales

Ce sont des indications posées à partir de constatations cliniques.

• Algies vasomotrices de la face.
• Irritabilité et comportement impulsif.
• Mouvements anormaux (chorée de Huntington).
• Il est décrit dans la littérature que le lithium peut être décrit dans le
  cas de : Agranulocytose, leucopénie, Hyperthyroïdie (thyréotoxicose, cancer
  thyroïdien)

3.5. Contre-indications

3.5.1. Contre-indications
absolues

• Insuffisance rénale grave : glomérulonéphrite,
  pyélonéphrite, polykystose rénale…
• Insuffisance cardiaque : si IC grave, IDM récent,
  altération irréversible de l’ECG.
• Désordres hydro-électrolytiques : états de déshydratation,
  diabète mal équilibré.
• Régime sans sels, hyponatrémie : car risque d’intoxication lithiémique et
  accidents cardiaques. La lithiothérapie est possible sauf si surveillance
  stricte de la lithiémie en milieu hospitalier.
• Grossesse - allaitement :n’est plus considéré comme CI
  absolue, peut être prescrit mais avec beaucoup de précautions :
  • Chez les femmes ayant des formes sévères de TB : arrêt transitoire du
    lithium pendant la période d’embryogénèse
  • Femmes ayant de longues périodes de rémission : arrêt progressif avant le
    début de la Gsse et réintroduction possible à partir du 2ème trimestre.
  • Femme chez laquelle le traitement est indispensable : Maintien du traitement
    et surveillance anténatale (écho 16 et 8ème semaine), contrôles rapprochés des
    lithiémies, information des patientes, lithiémie basse et fractionnement des
    prises, arreter une semaine avant l’accouchement et lithiémie chez le nouveau né
    à la naissance et surveillance de fonction cardiaque. Médicaments
    contre-indiqué: diurétiques, AINS, IEC, AC.

3.5.2. Contre-indications
relatives

Nécessité d’ajustement de la posologie.

• Hypothyroïdie.
• Epilepsie.
• Myasthénie.
• Maladie de parkinson.
• IR modérée.
• HTA.
• Impossibilité de surveillance biologique.
• Mauvaise observance du traitement, ou arrêt brutal.

3.6. Interactions médicamenteuses

Le mécanisme de ces interactions n’est pas bien connu, mais serait d’ordre
pharmacocinétique, et par addition des effets toxiques propres à chaque
produit

• Médicaments donnant une hyperlithiémie
• Diurétiques thiazidiques, AINS, IEC, ATB (spectromycine, métronidazole,
  tétracycline), alcool, alpha méthyldopa.
• Médicaments donnant une hypolithiémie
• Théophylline, bicarbonate de sodium, diurétiques à action proximale
  (caféine, mannitol, aminophylline), corticoïdes, et ATD tricycliques (risque de
  cycles rapides).
• Neurotoxicité sérotoninergique (syndrome sérotoninergique)
• Neurotoxicité sans hyperlithiémie
• Le lithium favorise l’effet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants et
  de l’insuline.

3.7. Effets secondaires

1. Rénales :
   1. Syndrome polyuro-plydipsique :
      • Fréquent (50%),
      • Bénin et réversible à l’arrêt de la lithiothérapie.
      • Ne doit pas être traité par restriction hydrique.
      • Un abaissement de la posologie avec une seule prise vespérale peut limiter
        cet effet.
   2. Diabète insipide néphrogénique(insensibilité à l’ADH):
      • C'est l’aggravation du syndrome polyuro-polydipsique, souvent réversible.
      • Une diminution des doses peut à elle seule le contrôler.
      • Si l’indication du lithium est formelle, le recours à un diurétique
        thiazidique avec surveillance stricte de la lithiémie.
   3. Modifications morpho-physiologiques du rein:
      • Se voit en cas de traitement prolongé, de plus de 10 ans, avec lithiémie
        élevée: néphrite chronique interstitielle avec fibroses interstitielles et
        atrophies tubulaires, scléroses glomérulaires, IR.
      • Si indication incontournable du lithium : lithiémie basse et surveillance
        stricte.
2. Neurologiques :
   1. Tremblement :
      • Fin, concernant les extrémités (distal),
      • D’attitude et d’action, irrégulier. (majoré si fatigue, anxiété, caféine et
        chez le sujet âgé).
      • Survient au début du traitement, souvent transitoire, s’il persiste : peut
        être le premier signe d’un surdosage.
      • Diminuer les doses +/- Avloardyl (40 mg 3 fois/j).
   2. Symptômes extra-pyramidaux : roue dentée, rigidité
      musculaire, ne répond pas aux antiparkinsoniens et disparait à la diminution de
      posologie.
   3. Modification EEG :ralentissement de l’activité électrique.
   4. Autres : Faiblesse musculaire, hypotonie, fatigue,
      somnolence, vertiges, céphalées, plus fréquents au début du traitement,
      diminuent avec le temps.
3. Endocriniens :
   • Goitre euthyroïdien : bénin (diffus et homogène),
     réversible à l’arrêt du lithium.
   • Hypothyroïdie : réversible à l’arrêt du lithium, bénigne
     lorsqu’elle est dépistée à temps, peut être traitée par traitement substitutif
     (L. thyroxine)
   • Hyperthyroïdie : augmentation transitoire de la TSH, en
     début de traitement, nécessitant une simple surveillance.
   • Thyroïdite.
   • Hyperparathyroïdie : rare.
4. Cardio-vasculaires :
   • Modifications réversibles de l’ECG : Troubles de la
     repolarisation (altération de l’onde T), troubles de la conduction et du rythme
     cardiaque (bradycardies sinusales, rarement arythmies sinusales, BAV) par
     déplacement du K+ intracellulaire.
   • Myocardite, IC congestive :plus rare mais grave.
   • Hypotension.
5. Gastro-intestinaux :
   • Surviennent en début de traitement et disparaissent spontanément. Leur
     persistance doit faire contrôler la lithiémie, car peuvent annoncer un
     surdosage.
   • Nausées, vomissements, anorexie, soif, diarrhée, météorisme abdominal,
     douleurs épigastriques, brûlures, goût métallique.
   • Cause de la non observance du traitement : prendre le traitement au milieu
     ou à la fin du repas.
6. Dermatologiques :
   • Rares, souvent bénins, ne sont pas dose-dépendants.
   • Rash prurigineux fugace.
   • Lésions acnéiformes.
   • Aggravation ou révélation d’un psoriasis.
   • Ulcérations pré tibiales.
   • Chute de cheveux, voire alopécie.
7. Hématologiques :
   • Premiers qui apparaissent, souvent transitoires, réversibles au moins à
     l’arrêt du traitement, bénins et non dose-dépendants.
   • Hyperleucocytose, notament à PNN.
   • Ne nécessite pas l’arrêt du traitement.
8. Métaboliques :
   • Hyperglycémie : se corrige par une hyper insulinémie compensatrice.
   • Prise de poids : dûe à l’effet insuline-like, la dysthyroïdie, et la
     rétention sodée (la diminution de la posologie et le régime équilibré sont les
     principales mesures à prendre)
   • Hypercalcémie, hypermagnésémie
9. Troubles sexuels :
   • Diminution de la libido (par action agoniste sérotoninergique et antagoniste
     dopaminergique)
10. Troubles psychiques :
    • Modifications des fonctions cognitives : troubles de l’attention, de la
      concentration, de la mémoire, ralentissement de l’apprentissage (effet anti-NA).
    • Neutralité affective, apathie. Dans ce cas il faut diminuer les doses.

3.8. Surdosage - intoxication

Accident grave, facilité par certaines conditions : augmentation des doses,
affection rénale, déplétion sodée (RSS, DHA, vomissements), médicaments pouvant
modifier l’excrétion rénale, fièvre, âge avancé.

• Signes neurologiques : troubles de la concentration,
  faiblesse musculaire, apathie, somnolence, nystagmus, incoordination motrice,
  vertiges, bourdonnement d’oreille, vision flou, tremblement, fasciculations,
  maladresse, trémulations, début de dysarthrie.
• Signes digestifs : nausées, vomissements, diarrhée.

Intoxication confirmée : entre 1,2 et 2 mEq /l :

• Sd confusionnel, sd cérébelleux, mouvements choréiques, hypertonie
  musculaire, hyperréflexie ostéo-tendineuse, crises épileptiques, Illusions,
  hallucinations, Hypotension, fièvre, incontinence uro-rectale.
• Modifications ECG, ICA, IR aigue. Collapsus, coma, mort.
• Conduite à tenir :
  • Arrêt immédiat du lithium.
  • Lithiémie en urgence, avec contrôles réguliers.
  • Traitement symptomatique : réhydratation, équilibration
    hydro-électrolytique, antiépileptiques, alcalinisation des urines, diurèse
    osmotique, dialyse.

3.9. Mise en route et
surveillance de lithiémie

1. Règles de prescription :
   • Bonne indication
   • Malade coopérant, possibilité de surveillance par lithiémie.
   • Information du patient (EII, surveillance biologique, durée du traitement,
     surdosage)
   • Eliminer les CI.
   • Bilan pré thérapeutique :
     • Interrogatoire :
       • ATCD CVx, thyroïdiens, neurologiques, rénales.
       • RSS.
       • Traitement en cours : diurétiques, ATB, CBZ, AINS…
     • Examen clinique :
       • TA, poids
       • Ex. CVx (angor, IC, œdèmes)
       • Ex. thyroïdien : goitre, nodule.
       • Neurologique.
     • Bilan paracliniques :
       • Hémogramme sanguin, et taux plaquettaire.
       • Ionogramme sanguin : Na+, K+, Mg2+, Ca2+
       • Bilan rénal : créatinine, urée, protéinurie, clairance de la créatinine
       • Bilan thyroïdien : TSH, T3 ou T4.
       • ECG. + /- EEG.
2. Mise en route du traitement :
   • La fourchette thérapeutique se situe entre 0.5 et 0.8 mmol/l pour le
     Téralithe 250 et Neurolithium, entre 0.80 et 1,2 mmol/l pour le Téralithe 400LP,
     et entre 0.3 et 0.6 pour le sujet âgé.
   • Téralithe 250 : 2 à 3cp/j.
   • Téralithe 400LP : 2cp le soir.
   • Neurolithium amp buv 5ml : 1 matin, 1 le soir.
   • Débuter la lithiothérapie avec une faible posologie (1cp) en effectuant un
     contrôle de la lithiémie après une semaine de traitement
   • L’état d’équilibre est atteint après 4-5 jours. Il convient d’attendre ce
     délai avant de faire un nouveau contrôle de la lithiémie.
   • La prise de sang s’effectue 12 H après la dernière prise du lithium
   • Si lithiémie efficace poursuivre aux mêmes posologies.
   • Si lithiémie basse avec fonction rénale normale : augmenter de 1cp de
     téralithe ou 1 amp de neurolithium avec surveillance de la lithiémie jusqu’à
     équilibre.
   • Adapter la posologie en fonction de la règle de 3 :
     • Lithiémie souhaitée multipliée par le nombre de cp actuel
     • Lithiémie observée
     • Si lithiémie trop augmentée : diminuer de 1 cp.
3. Surveillance :
   • Clinique: à la recherche des EII/ mois
   • Lithiémie : 1 fois / semaine pendant un mois, puis 1 fois /
     mois, pendant 3 mois, puis 1 fois / 6mois. Et lors de modification de l’état
     clinique ou de changement de posologie.
   • TSH: une fois par an.
   • Créatininémie : une fois par an.
4. Durée du traitement :
   • Doit être envisagée avec le patient dés la première prescription
   • Fixer une durée de 3 ans avec réévaluation de l’efficacité au terme de cette
     période.
5. Arrêt du traitement :
   • Doit être toujours progressif sur plusieurs mois
   • Risque accru de récidive maniaque ou dépressive dans les mois qui suivent
     l’arrêt.
   • Si lithiothérapie inefficace, ou intolérance ou désir de grossesse.

4. Les anti-épileptiques

4.1. Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action des antiépileptiques reste inconnu, il pourrait même
s’agir de mécanismes multiples.

Le modèle de «kindling» ou Phénomène d’embrasement cellulaire qui est un
modèle d’épileptogènése, il démontre que l’administration répétée et
intermittente d’un stimulus inférieur au seuil épileptogène va induire une crise
épileptique généralisée. Et la génération de plusieurs crises de cette manière
induit la génération de crises spontanées sans le moindre stimulus.

L’action thymorégulatrice des antiépileptiques pose la question d’analogie
entre trouble bipolaire et épilepsie :

• Le kindling représente un modèle de maladie neuropsychiatrique de sévérité
  progressive, ce qui est le cas pour le trouble bipolaire.
• « Chaque crise épileptique facilite la suivante, et Chaque épisode maniaque
  favorise la survenue d’autres épisodes »
• Le kindling se produit surtout dans les structures appartenant au système
  limbique également impliquées dans les troubles affectifs.

Au niveau cellulaire :

• Leur effet antiépileptique est lié à une stimulation de l’activité GABA
  ergique et à un effet stabilisateur de la mb cellulaire impliquant les échanges
  ioniques (K+, Na+, Ca2+).
• Au niveau des canaux dépendants du sodium, les antiépileptiques interfèrent
  avec les mouvements ioniques (En bloquant son flux), CBZ : interfère avec Na+,
  K+, et l’acide valproïque avec Ca2+, Na+.
• Lorsque le canal sodium est utilisé au cours de l’activité neuronale d’une
  crise épileptique, les antiépileptiques provoquent leur inactivation prolongée,
  ce qui évite l’embrasement cellulaire.

Au niveau de la neurotransmission :

Lorsque les canaux ioniques sont inactivés, La neurotransmission excitatrice
et inhibitrice est modifiée :

• Glutamate (neurotransmetteur excitateur) : Les
  antiépileptiques réduisent la neurotransmission excitatrice en diminuant la
  libération du glutamate.
• GABA (acide gamma amino-butyrique= neurotransmetteur
  inhibiteur) : Les antiépileptiques augmentent la neurotransmission inhibitrice
  du GABA par :
  • Augmentation de sa synthèse et sa libération. Inhibition de sa destruction
    en réduisant sa recapture. Augmentation de ses effets sur les récepteurs.

4.2. Carbamazépine

4.2.1. Présentation

• Tégrétol 200mg, comprimés.
• Tégrétol 200 LP, comprimés.
• Tégrétol 400 LP, comprimés.
• Tégrétol 2%, suspension (1c-à-m=100mg).

4.2.2. Pharmacocinétique

• Absorption : lente mais complète
• Distribution : liaison aux PP : 70 à 80%. Large dans l’organisme.
• Pic plasmatique : atteint en 2 à 8h. État d’équilibre atteint en 2 à 4
  jours.
• Demi-vie :10 à 25h.
• Passage à travers la barrière hémato-encéphalique, hémato- placentaire et
  dans le lait maternel.
• Métabolisme : hépatique, par activation des cytochromes P450 . CBZ=
  inducteur enzymatique (peut induire son propre métabolisme hépatique), son
  métabolite est actif et neurotoxique.
• Elimination : rénale (80%), fécale (20%)

4.2.3. Indications

1. Psychiatriques :
   1. Trouble bipolaire :
      • Traitement curatif des accès maniaques : La carbamazépine a
        une action curative de la manie comparable au lithium et aux NL, avec moins
        d’EII. L’hyperactivité et l’agitation répondent plus rapidement que les
        symptômes psychotiques.
      • Traitement curatif des états dépressifs : Représente une
        alternative en cas : d’échec du lithium, de cycles rapides, d’états mixtes.
      • Prévention de l’accès maniaque et dépressif : En seconde
        intention après lithium et l’acide valproïque. La CBZ est plus efficace dans la
        prévention des rechutes maniaques que dépressives.
      • Troubles bipolaires types I, II, cyclothymie, états mixtes, cycles rapides :
        constituent une bonne indication des thymorégulateurs antiépileptiques.
      • En association avec lithium : Augmente son efficacité dans : l’accès
        maniaque, manie dysphorique, dépression, prophylaxie maniaco-dépressive.
   2. Trouble unipolaire :
      • En association avec les ATD dont elle augmente l’efficacité.
      • Schizophrénie dysthymique et troubles schizo-affectifs
      • Efficace dans ces cas par son action sur le Glutamate.
   3. Autres indications psychiatriques :
      • Troubles de contrôle des impulsions avec agressivité :
        • Comportement agressif des psychotiques,
        • Agitation et agressivité des schizophrènes, et excitation psychotique
      • Sevrage alcoolique.
      • Troubles de personnalité (états limites).
2. Indications médicales :
   • Epilepsie
   • Syndrome douloureux paroxystiques : névralgie du trijumeau
   • Myoclonies

4.2.4. Effets secondaires

1. EII très rares mais graves :
   • Dermatologiques : Rash cutanés allergiques, dermatites
     exfoliatives, sd de Stevens Johnson, sd de Lyell, photosensibilité, éruption
     maculo-papuleuses, chute de cheveux.
   • Hématologiques : Agranulocytose, anémie aplasique,
     leucopénie, thrombopénie, neutropénie, lymphocytose, macrocytose, éosinophilie,
     carence en acide folique.
   • Hépatiques : Hépatite toxique cytolytique, insuffisance
     hépatique, augmentation des transaminases, des GGT, et des PAL.
   • Digestifs : Pancréatite.nausées, vomissements, diarrhée
     constipation, sécheresse de la bouche.
   • Cardiaques: troubles de conduction (BAV).
   • Métaboliques : hyponatrémie, protéinurie, augmentation du
     cortisol urinaire.
2. EII fréquents en début de traitement :
   • Neuropsychiques : Vertiges, somnolence, asthénie, ataxie,
     céphalées, confusion, agitation.
   • Troubles visuels : diplopie, vision floue
3. Grossesse: tératogénicité
4. Réactions d’hypersensibilité.

4.2.5. Contre indications

• Hypersensibilité.
• Troubles du rythme cardiaque, BAV.
• Perturbations hématologiques.
• Grossesse – allaitement.
• ATCD de porphyrie aigue intermittente : l’induction des cytochromes P450.
• Associations médicamenteuses proscrites : IMAO, clozapine (Leponex),
  valpromide (produits susceptibles d’entrainer une agranulocytose)
• Glaucome.
• Troubles prostatiques.
• Insuffisance hépatique ou rénale.
• Insuffisance cardiaque.

4.2.6. Interactions
médicamenteuses

1. Médicaments pouvant affecter le taux Pq de la CBZ :
   • Ceux augmentant le taux de CBZ : Macrolides, inhibiteurs calciques,
     isoniazide, valpromide, valproate de Na+, dextropropoxyphéne, cimétidine,
     fluoxétine, fluvoxamine, lamotrigine, ketoconazole.
   • Ceux diminuant le taux de CBZ : Phénobarbital, Phénitoine, Théophylline,
     Rifampicine, valproate.
2. Médicaments dont le taux est affecté par la CBZ :
   • Taux du médicament diminué par la CBZ: Alprazolam, clonazépam, Tricycliques
     imipraminiques, Clozapine, Haldol, Doxicycline, cyclosporine, Valproate,
     péritoines, lamotrigine, théophylline, anticoagulants, corticoïdes
   • Taux du médicament augmenté par la CBZ: Anafranil, phénitoine.
3. Autres interactions :
   • Lithium: risque de neurotoxicité.
   • Alcool: augmentation de l’effet sédatif.
   • Hormones thyroïdiennes :risque d’hypothyroïdie.
   • Digoxine : diminution de la digoxinémie et augmentation de
     la Tégrétolémie.

4.2.7. Surdosage

Au delà d’un taux plasmatique de 12 mg/l

• Signes neurologiques : troubles de conscience, vertiges, sd
  confusionnel, crises épileptiques, coma, diplopie, nystagmus, ataxie,
  tremblements, signes cérébelleux et extrapyramidaux
• Troubles respiratoires
• Troubles digestifs: nausées, vomissements
• Urinaires: rétention d’urines
• Cardio-vasculaires : troubles de rythme, hypotension

4.2.8. Mise en route
du traitement par Carbamazépine

1. Interrogatoire :
   • ATCD : hépatiques, hémato, cardiaques,
   • Allergie connue.
2. Bilan initial :
   • Bilan hépatique : transaminases, PAL, Bilirubine, GGT.
   • Numération formule sanguine, et taux plaquettaire.
   • Ionogramme sanguin.
   • Créatininémie.
   • ECG.
   • Test de grossesse.
3. Mise en route du traitement :
   • Posologie initiale = 200mg en une à 2 prises/j,
   • Augmentée progressivement tous les 3-4 jours de 200mg, afin de réduire les
     risques de sédation, des troubles de l’équilibre et de la vigilance
   • Tégrétol (200) en 3 prises, Tégrétol (LP 200 et 300) en 2 prises.
   • Traitement de l’accès maniaque : 600 à 1200mg/j.
   • Traitement préventif des rechutes maniaco-dépressives : 400 à 800mg/j.
4. Surveillance :
   • Clinique évaluant la tolérance.
   • Paraclinique : NFS, Pq, transaminases, en particulier durant les premiers
     mois de traitement : 1 fois/ mois pendant 2 mois, puis 1 fois /3 mois.

4.3. Acide valproïque
(valproate de sodium)

4.3.1. Présentation

• Dépakote: divalproate de sodium
  • Dépakote 250mg comprimés gastro-résistants.
  • Dépakote 500mg comprimés gastro-résistants.
• Dépakine: valproate de sodium
  • Dépakine 200mg comprimés gastro-résistants.
  • Dépakine 500mg comprimés gastro-résistants.
  • Dépakine 500mg comprimés LP.
  • Dépakine 200mg/l solution buvable.
  • Dépakine 400mg/l préparation injectable IV.
  • Dépakine 57,64mg/ml sirop, flacon de 150 ml.

4.3.2. Pharmacocinétique

• Absorption : rapide,
• Pic plasmatique : 2h
• Demi-vie : 8-18 heures.
• Distribution : large et rapide.
• Métabolisme : hépatique, métabolite actif.
• Elimination : urinaire.
• Etat d’équilibre : est atteint en 3 à 4 jours.

4.3.3. Indications

• Traitement curatif des accès maniaques : Efficacedans la manie dans les 2/3
  des cas. Aux USA il a reçu l’AMM dans le traitement curatif des états
  d’excitation maniaque. Préféré chez le sujet âgé et enfant car moins d’EII.
• Traitement curatif des épisodes dépressifs : Moins efficace dans les
  épisodes depressifs par rapport aux épisodes maniaques.
• Traitement d’entretien :
  • Comparé au lithium : il est aussi efficace et mieux toléré - > Lithium
    dans les états mixtes, cyclothymie, cycles rapides, manies dysphoriques et
    toxicomanies.
  • L’association avec lithium est plus efficace que lithium seul ou valproate
    seul.

4.3.4. Contre-Indications

• CI relatives : Grossesse, allaitement, Hypersensibilité, Hépatite aigue et
  chronique.
• Pas de CI absolues

4.3.5. Interactions
médicamenteuses

• Augmente les EII des autres antiépileptiques.
• Avec CBZ : augmente le risque de confusion et d’hépatite. (Association
  bénéfique dans les formes résistantes)
• Avec lithium : bénéfique dans les cycles rapides.

4.3.6. Effets secondaires

• Digestifs : N – V, diarrhée, dyspepsie, douleurs
  abdominales, fréquents en début de traitement.
• Neurologiques : sédation, ataxie, dysarthrie, vertiges
  (diminuer la dose), tremblement (traités par bétabloquants).
• Prise de poids: fréquente, conseils diététiques.
• Dermato: chute de cheveux, alopécie.
• Augmentation des transaminases : jusqu’à 3 fois la normale,
  asymptomatique, réversible à l’arrêt du traitement.
• Hémato : thrombocytopénie, dysfonction plaquettaire,
  allongement du temps de saignement.
• Les EII les plus graves : pancréatite, hépatite, peuvent
  être fatales
• Intoxication : pouvant évoluer vers coma et décès.

4.3.7. Instauration du traitement

1. Bilan:
   • Clinique : ATCD hépatiques, hémato, troubles de l’hémostase
   • Paraclinique : NFS, BH, BHE, test de grossesse.
2. Posologie et mise en route du traitement:
   • Dépakine : 10 à 20 mg/kg en 2 à 3 prises/j.
   • Dépakote : début progressif par 400 à 600 mg/j, puis augmentation
     progressive tous les 3 à 6 jours jusqu’à posologie de 1200 à 1500mg/j.
3. Surveillance : NFS, BHE : 1mois après début du traitement,
   puis tous les 6 mois à un an.

4.4. Valpromide

4.4.1. Présentation

Dépamide : 300mg, comprimés.

4.4.2. Pharmacocinétique

• Rapidement et complètement transformé en acide valproïque
• Distribution: moins lié aux protéines plasmatiques
• Demi-vie brève: 1h Pic plasmatique : 4h
• Equilibreatteint en 2 à 3 jours
• Métabolisme: hépatique
• Elimination : rénale

4.4.3. Indications

• AMM dans :
  • Le traitement préventif des rechutes chez les sujets ayant une CI au
    lithium.
  • Traitement des états d’agressivité d’origine diverses.
  • Traitement adjuvant des épilepsies avec manifestation psychiatriques.
• Autres indications :
  • Traitement curatif des épisodes maniaques.
  • Traitement préventif des variations de l’humeur appartenant au spectre
    bipolaire (TB I, II, III, cyclothymie).
  • Indication préférentielle : dans les cycles rapides, états mixtes, abus de
    toxiques, troubles de personnalité, absence d’ATCD familiaux de TB.

4.4.4. Contre-indications

• Pas de CI absolues.
• CI relatives : grossesse, allaitement

4.4.5. Interactions
médicamenteuses

• CBZ: confusion, hépatite.
• Lamotrigine: Sd Lyell, augmente taux de lamotrigine.
• Alcool: augmente l’effet sédatif.
• ATD tricycliques : crises épileptiques chez les sujets
  épileptiques.
• Pas d’interaction entre dépamide et lithium.

4.4.6. Effets secondaires

• Sédation, hypotonie, Obnubilation, confusion.
• Hépatopathie : malaise, N - V, somnolence.

4.4.7. Instauration du traitement

• Bilan: BHE
• Posologie:
  • Accès maniaque (curatif) : 4 à 6cp/j.
  • Etats dépressifs : 1 à 3 cp/j.
  • Prophylaxie MD: 2 à 4 cp/j.
  • Epilepsie, états agressifs : 2 à 6cp/j.
  • Augmentation progressive / 2 à 3 jours
• Surveillance : BH si N – V, somnolence.

4.5. Autres antiépileptiques

4.5.1. Lamotrigine (Lamictal)

• Antiépileptique de nouvelle Génération
• Présentation : cp dispersibles dosées à : 5, 25, 50, 100 et
  200mg.
• Mécanisme d’action : Interfère avec les canaux sodiques, et
  réduit l’action excitatrice du Glutamate.
• Pharmacocinétique:
  • Absorption rapide,
  • Pic plasmatique : 1 h 30,
  • Demi vie : 30h, métabolisme hépatique.
• Utilisation clinique :
  • L’épilepsie.
  • N’a pas l’AMM pour le traitement des TB thymiques.
  • Mais de nombreuses études suggèrent que la lamotrigine : stabilise les
    épisodes maniaques, mixtes et dépressifs, augmente l’effet thérapeutique chez
    les patients bipolaires résistants aux médicaments habituels.
  • Efficace dans les cycles rapides résistant aux autres TR.
• Interactions médicamenteuses :
  • CBZ: neurotoxicité.
  • Valproate : augmente le taux de lamotrigine.
• EII:
  • Eruption cutanée maculopapuleuse +++
  • Nausées, céphalées, diplopie, vision floue, vertiges, ataxie, tremblements.
  • Graves : œdème neuro-vasculaire, nécrolyses épidermiques
    (sd de Stevens Johnson, sd de Lyell).
• Dose:
  • 25 mg /j : 2 semaines.
  • 50 mg/j : 2 semaines suivantes.
  • Dose usuelle dans le TB : 50 à 300mg/j.

4.5.2. Gabapentine (Neurontin)

• Présentation : cp de 600, 800mg et gel de 100, 300 et
  400mg.
• Mécanisme d’action: Inhibe la recapture du GABA.
• Pharmacocinétique:
  • Pic plasmatique : 2à 3h,
  • Demi-vie :5 à 7h.
  • N’est pas métabolisé par le foie.
  • Elimination rénale totale.
• Utilisation clinique:
  • L’épilepsie.
  • Efficace comme traitement adjuvant dans TB résistants.
  • Propriété anxiolytique.
• Interactions médicamenteuses : Augmente l’effet d’autres
  sédatifs.
• EII: Somnolence, vertiges, fatigue, nystagmus
• Dose: 600 à 2400mg/j.
• Ne nécessite ni contrôle des taux plasmatiques, ni surveillance de la
  formule sanguine ou des enzymes hépatiques.

4.5.3. Topiramate

• Topamax
• Présentation: cp de 25, 50, 100 et 200mg.
• Mécanisme d’action:
  • Agit en bloquant les canaux sodiques,
  • Potentialise la transmission GABA ergique,
  • Inhibe la transmission du Glutmate.
• Pharmacocinétique: demi-vie : 21h Elimination rénale : 70%
• Indications : les données actuelles suggèrent un effet anti
  maniaque.
• Effets secondaires : somnolence, vertiges, ataxie,
  ralentissement psychomoteur
• Interactions médicamenteuses : CBZ et Valproate diminuent
  le taux de Topiramate. Diminue le taux sg de l’ac. Valproïque et certains
  contraceptifs.
• Instauration du traitement : posologie moyenne : 100 à
  200mg/j, maximum 400mg/j.

5. Autres médicaments
thymorégulateurs

5.1. Neuroleptiques atypiques

• Rispéridone, Olanzapine, Quétiapine
• Seule l’olanzapine a reçu L’AMM dans le traitement du TB
• Indiqués dans le traitement des états maniaques en association ou non avec
  les sels de lithium.
• Leur place dans le traitement d’entretien n’est pas encore justifiée.

1. Zyprexa:
   • Olanzapine. (cp de 7.5 et 10mg).
   • Pharmacocinétique:
     • Absorption digestive (85%),
     • Demi-vie :31h,
     • Liaison aux protéines plasmatiques forte.
   • Indications:
     • SZP,
     • Accès maniaque,
     • Episodes mixtes
     • Traitement d’entretien du TB.
   • EII : somnolence, convulsions, vertiges, augmentation de
     prolactinèmie, tachycardie, hypotension, augmentation des transaminases, effets
     extra-pyramidaux.
   • Précautions d’emploi : en cas de glaucome à angle fermé,
     iléus paralytique, obstruction urinaire, femme enceinte, allaitement.
   • Interactions médicamenteuses:
     • Les tricycliques et l’alcool : augmentent
       le risque de sédation, convulsions, des EII CVx.
     • Les antihypertenseurs: risque d’hypotension orthostatique
     • BZD : augmente le risque de syncopes et d’hypotension
       orthostatique
   • Posologie : 5mg/j, augmentée après une semaine à 10mg/j
2. Risperidone:
   • Risperdal(cp de 1, 2 et 4mg, solution 1mg/ml)
   • Pharmacocinétique:
     • Absorption intestinale (80%),
     • Métabolisme hépatique (métabolite actif),
     • Demi-vie: 20 à 24h.
   • Indications : schizophrénie, accès maniaques et épisodes
     mixtes (TB).
   • EII : Somnolence, tachycardie, hypotension, syncopes, prise
     de poids, constipation, hyperpigmentation, sd malin des NLP.
   • Précautions d’emploi : chez la femme enceinte, allaitement,
     ATCD CVx, alcool.
   • Interactions médicamenteuses: idem à Olanzapine.
   • Posologie : 1mg/j en une seule prise, augmentée de 1mg/j
     tous les 2jours, jusqu’à 4 à 6mg.
3. Quetiapine:
   • Seroquel(cp de 25, 100 et 400mg)
   • Pharmacoconéyique: demi-vie :7h, mais l’occupation des
     récepteurs durée12h.
   • Indication : schizophrénie, accès maniaque et épisodes
     dépressifs.
   • EII : somnolence, hypotension orthostatique, vertiges,
     prise de poids, élévation des transaminases.
   • Interactions médicamenteuses : la phénitoine augmente la
     clairance de la quetiapine.
   • Posologie : 300mg/j, administrée progressivement.
4. Aripiprazole:
   • Abilify(cp de 5, 10 et 15mg)
   • Pharmacocinétique:
     • Demi-vie : 75h,
     • Absorption complète,
     • Pic plasmatique atteint en 3-5h,
     • Liaison aux protéines (99%),
     • Métabolisme hépatique,
     • Elimination dans les selles (78%), et urines.
   • Indications : SZP, accès maniaque, épisodes mixtes et
     traitement d’entretien du TB.
   • CI : hypersensibilité, démences, lactose (intolérance au
     galactose, déficit en lactase, malabsorption au glucose et galactose)
   • EII : somnolence, tremblement, akathisie, troubles de la
     vision, tachycardie, hypotension orthostatique, symptômes extrapyramidaux, sd
     malin.
   • Posologie : 10-15 mg/j au début avec posologie d’entretien
     de 15mg/j
5. Ziprazidone:
   • Geodon, (capsules de 20,40, 60 et 80mg) ou
     Zeldox
   • Pharmacocinétique:
     • Demi-vie : 7h,
     • Métabolisme hépatique,
     • Liaison aux protéines plasmatiques (99%),
   • Indications : Schizophrénie, Accès maniaque et épisodes
     mixtes (TB), Agitation aigue des patients schizophrénes.
   • EII : céphalées, asthénie, somnolence, hypertension,
     prolongation de l’espace QT, N-V, diarrhée, sd extrapyramidal, dysphagie,
     dyspnée, pharyngite, anémie, leucopénie, hypothyroïdie.
   • CI: prolongation de l’espace QT, hypersensibilité.
   • Interactions médicamenteuses : ne doit pas être associé aux
     médicaments augmentant l’espace QT.
6. Symbyax:
   • Olanzapine/fluoxétine
   • Présentation: capsules de 6mg/25,6/50, 12/25, 12/50mg.
   • Pharmacocinétique:
     • Pic plasmatique : 4-6h,
     • Absorption modifiée par l’alimentation contrairement à l’olanzapine et
       fluoxétine seuls.
     • Olanzapine liée aux protéines plasmatiques (93%), fluoxétine (94,5%),
     • Demi vie du symbax est celle de olanzapine et fluoxétine (21-54h et 1-3j),
     • Elimination rénale et dans les selles,
   • Indication: épisode dépressif dans le cadre du TB.
   • CI : hypersensibilité, en association avec IMAO et
     thioridazine.
   • EII : hypotension orthostatique, réaction allergique, sd
     malin des NLP, dyskinésies tardives, hyperglycémie, AVC.
   • Interactions médicamenteuses : Risque d’hypotension avec
     les antihypertenseurs et les BZD, inhibe l’effet des antiparkinsoniens
     (levodopa, agonistes dopaminergiques)
   • Surdosage:
     • Troubles de vigilance, convulsions, dysarthrie, arythmie cardiaque,
     • Conduite à tenir : équilibre hémodynamique, ventilation
       assistée, lavage gastrique, laxatifs, monitoring CVx.
   • Posologie : 6mg/25mg, une prise le soir, ne pas dépasser
     18/75 mg.

5.2. Inhibiteurs
calciques, Clonidine, L thyroxine

• Résultats positifs en monothérapie.
• Lévothyroxine à forte doses : traitement des cycles rapides.

5.3. Antidepresseurs

• Prévention des rechutes dépressives dans le TUP

5.4. ECT

• TB résistants : accès maniaques ou dépressifs résistants.

6. Conduite à tenir thérapeutique

• Le traitement en première intention repose sur les sels de lithium et
  l’acide valproique.
• Lorsqu’on ne peut stabiliser les patients dans la phase maniaque, le
  traitement de seconde intention sont les NLA.
• Si le Li+, ac valproïque et NLA sont inefficaces, ils peuvent être combinés
  : li+ avec NLA ou ac. valproïque avec NLA.
• Si cela demeure inefficace : une BZD ou NLC peuvent être associés à la
  monothérapie de première intention :
  • BZD + Li, ou BZD + ac valproïque, ou NLC + Li, ou NLC + ac valproïque.
• En cas d’échec des TR de première intention ou des NLA, on prescrit un autre
  antiépileptique : CBZ, Lamotrigine, Gabapentine ou Topiramate.
• Traitement d’entretien :
  1. Lithium est le thymorégulateur indiqué dans la prévention des troubles
     schizo-affectifs en première intention, et l’ac valproïque en 2ème intention.
  2. NLA lorsqu’au moins un TR seul ou en association s’est montré inefficace.
  3. L’association médicamenteuse dans le traitement d’entretien des TB peut
     inclure :
     • 2 Thymorégulateurs.
     • Un TR + NLA.
     • TR et/ou NLA + BZD.
     • TR + Hormones Thyroïdiennes.
     • TR et/ou NLA + ATD.

7. Conclusion

Le lithium reste le thymorégulateur de première intention dans le traitement
curatif et prophylactique des récidives bipolaires.

Les antiépileptiques de nouvelle génération et les nouveaux NLP atypiques
représentent une alternative prometteuse pour les formes résistantes de TB.

Les travaux en cours sur l’inositol permettront peut être de progresser dans
la connaissance des mécanismes d’action des sels de lithium en apportant de
nouvelles bases à l’étude de l’étiopathogénie des TB.