Quʼest-ce quʼun état mixte ? Comment se positionne-t-il dans la bipolarité ?

On parle « d’Etats Mixtes » quand les symptômes (hypo)maniaques et dépressifs sont présents de manière simultanée au sein d’un même épisode.
Les variations vers le haut et le bas s’opèrent dans 3 domaines : le corps (psychomotricité), l’humeur (émotions) et l’esprit (pensées). Le tableau suivant montre les 6 états mixtes possibles.


On doit cette classification des états mixtes à Kraepelin (1903) et illustrée par Deny en 1909 (revue Encéphale, cf figure). Notons que cette classification des états mixtes est toujours valable car elle repose sur une observation clinique assez fine des dérèglements au sein des troubles de l’humeur avec une synthèse globale des dérèglements tant au niveau de la polarité de l’humeur (émotions) que de l’énergie - activité et de la pensée.

Classifications des Etats Mixtes

Dans le DSM-IV et IV-TR, l’état mixte est défini par un épisode maniaque avec la présence de 5 symptômes dépressifs présents sur une période d’au moins d’une semaine – cette définition est assez « rigide » et s’avère être loin de la réalité clinique et ne capte que 5% des états mixtes. Selon cette définition, un Etat Mixte appartient forcément à la forme « BP-I » - ce qui est évidemment FAUX ; Les états mixtes ne sont pas l’exclusivité des BP-I voir même, la définition des « Manies Mixtes » (au sein des BP-I) a évolué et exige par exemple la présence d’au moins 2 symptômes dépressifs et non 5 symptômes comme précisé dans le DSM-IV et sa version révisée.

Les Etats Mixtes peuvent être répartis en deux types d’épisodes :

• (Hypo)manie mixte : présence d’au moins 2 symptômes dépressifs au sein d’une manie (BP-I) ou hypomanie (BP-II)
• Dépression mixte : présence d’au moins 3 symptômes hypomaniaques au sein d’une dépression majeure (on doit à Akiskal et Bennazi et surtout à Koukopoulos, le regain d’intérêt à cette forme de dépression qui pose, en fait, plein de problèmes de diagnostic dans la pratique)

Les Etats Mixtes ne se limitent pas au trouble BP-I mais peuvent être observés dans toutes les formes bipolaires ; Selon les experts comme Akiskal, Koukopoulos, Swann, McElroy…, on peut classifier les « mixtes » comme suit :

• « BP-I Mixte » : Manie Mixte et/ou Dépression Mixte
• « BP-II Mixte » : Hypomanie Mixte et/ou Dépression Mixte
• « BP-III Mixte » : Hypomanie Mixte (induite par AD) et/ou Dépression Mixte
• « BP-IV Mixte » : Dépression Mixte (avec un tempérament hyperthymique – pour Akiskal, le tempérament a sa place comme facteur déterminant la formation des états mixtes ; par exemple Dépression et Tempérament Hyperthymique ou Manie avec Tempérament Dépressif, deux exemples qui expliquent la formation de mixité à partir d’une inversion de la polarité du tempérament au sein de l’épisode)

Le message à retenir de cette classification est de ne jamais confondre la forme du trouble bipolaire et la nature « pure » ou « mixte » de l’épisode. C’est ce qui se passe actuellement avec le terme « Dépression Bipolaire » - On ne sait pas de quoi il s’agit au juste : Dépression au sein d’un trouble bipolaire ? Dépression Mixte ? et si c’est le cas, dépression mixte au sein d’un trouble BP-I, II ou autre ?
J’insiste sur ce point, car depuis quelque temps, j’observe que des cliniciens, même des experts de la bipolarité, proposent des diagnostics de « mixtes » ou de « dépression bipolaire » - ce qui est, à mon sens, un diagnostic assez partiel et surtout qui exige de citer la référence et les critères selon lesquels on pose le diagnostic de « mixité » (cf. figure « Pyramide de la Mixité »)
Dans certains cas, la « Mixité » et le caractère psychotique de l’épisode se confondent. On observe ce phénomène dans les cas où des oscillations trop rapides entre les hauts et les bas génèrent un état mixte avec confusion et production délirante. Ce sont probablement les épisodes les plus sévères de la bipolarité.

Evolution des conceptions de la Mixité

L’enjeu n’est pas seulement d’ordre nosologique mais phénoménologique, pronostique et thérapeutique. En effet, les dépressions mixtes présentent des réactions aux traitements qui sont différentes de celles des dépressions majeures sans symptômes maniaques (dépressions « pures ») (Dilsaver and Benazzi, 2008; Dodd et al, 2010; Keller et al, 1986). Certaines études observationnelles suggèrent que les dépressions mixtes répondent peu aux antidépresseurs (Goldberg et al, 2009) et que l’ajout de neuroleptiques peut être bénéfique (Koukopoulos et al, 2007).

La définition des épisodes mixtes mérite de changer. Pour l’instant, sa définition « officielle » exige la présence d’un syndrome maniaque au complet associé à un épisode dépressif majeur (DSM-IV). Les études cliniques ont montré une autre réalité : la fréquence assez élevée des dépressions avec des symptômes maniaques – ce qui est observé dans les troubles bipolaires et dans les dépressions unipolaires récurrentes (Akiskal and Benazzi, 2004; Benazzi, 2001). Cette configuration « Dépression Mixte » (Benazzi, 2002, 2008) est actuellement retenue dans le draft du DSM-V – pour être désignée « Dépression Majeure avec Symptômes Maniaques » ou « Dépression Bipolaire avec Symptômes Maniaques », avec la précision de retenir uniquement les symptômes « typiquement maniaques » qui ne présentent pas de chevauchement avec les symptômes dépressifs. On verra plus loin que les études sur ce sujet ne valident pas cette conception, car des symptômes cardinaux de la mixité ne figurent pas dans le draft du DSM-V (comme l’irritabilité, l’agitation mentale, la distractibilité, l’absence de ralentissement psychomoteur).

Vers une validation des outils d’évaluation

L’équipe de N Ghaemi (Chi-Un Pae et al 2012) a élaboré une étude pour analyser la phénoménologie des dépressions mixtes (identifier les symptômes clés) et repérer les corrélations des symptômes mixtes avec la réponse thérapeutique à un antipsychotique atypique, la ziprazidone. Ce neuroleptique a été efficace sur la dépression mixte avec un effet plus prononcée dans les cas BP-II que dans les unipolaires. Rappelons que c’est la première étude contrôlée en double aveugle dans la dépression mixte dans le cadre des travaux sur la définition et la validité de la Dépression Mixte.

L’étude montre que les symptômes maniaques les plus fréquents dans les dépressions mixtes sont représentés par une triade : « irritabilité », « fuite des idées » et « distractibilité »
La majorité des patients étaient extrêmement agités et irritables mais pas anxieux.
Le meilleur symptôme prédictif de la réponse au neuroleptique était l’humeur irritable. Plus intéressant, est le fait de montrer que la distinction « unipolaire » - « bipolaire » n’avait aucun effet prédictif sur la réponse au traitement !
Les résultats de l’équipe de Ghaemi sont plus proches de ceux de l’étude de Jules Angst (Angst et al, 2011), dans laquelle 47% des 5635 patients dépressifs présentent 3 symptômes maniaques ou plus sur une durée de moins de 4 jours (hypomanie subsyndromique). Alors que selon le DSM-IV ; 16% seraient bipolaires et 84% unipolaires. Ces études confirment le fait que les dépressions mixtes sont de loin plus fréquentes que le diagnostic de trouble bipolaire selon le DSM-IV. De plus, les symptômes comme « irritabilité », « réduction de besoin de sommeil », « distractibilité » sont assez fréquents (47 à 50%) à côté des symptômes relatifs à l’hyperactivité.
Ce qui revient à dire qu’avant de soigner une dépression, il est important d’évaluer ces symptômes hypomaniaques (même si l’épisode hypomaniaque n’est pas au complet). D’autre part, la définition future de la dépression mixte (DSM-V) doit s’inspirer de ces résultats.

Ces résultats sont importants par rapport à la proposition du DSM-V d’ajouter une spécification « mixte » des épisodes dépressifs ; en sachant que la définition du « mixte » dans le DSM-V exclut l’irritabilité et la distractibilité ! De plus, l’item « agitation » est exclu dans la proposition du DSM-V. Il est possible que les experts ont établi ces exclusions dans le souci de limiter les faux positifs des dépressions mixtes – Mais, en cas où les dépressions mixtes sont définies de manière assez étroite, le risque serait d’avoir un nombre important de faux négatifs.

Dépression Mixte n’est pas juste une Dépression Bipolaire

Une autre étude sur les dépressions mixtes (Goldberg et al, 2009) ayant porté sur un échantillon de 1380 dépressifs, le pourcentage des cas avec 1–3 symptômes maniaques est de 54%. En appliquant les critères stricts du DSM-IV TR, 14,8% seraient des dépressions mixtes. La « fuite des idées » et « agitation psychomotrice » sont fortement corrélés avec le diagnostic strict de dépression mixte, mais la « distractibilité » était plus commune dans les formes de mixité subsyndromique.
L’étude de Goldberg a montré un résultat important : quand les patients avec des éléments mixtes sont comparés aux cas de dépressions bipolaires « pures », on observe que les premiers commencent leur trouble à un âge plus jeune, présentent plus de cyclicité rapide (dans l’année écoulée), plus de tentatives de suicide. Ce qui signifie que ces dépressions avec hypomanie subsyndromique se démarquent des dépressions bipolaires « pures » par une psychopathologie plus complexe et méritent d’être considérées et traitées de manière distincte et plus ciblée.
Ce résultat est un argument majeur pour éviter l’amalgame entre « dépression bipolaire » et « dépression mixte », dans le sens où la nature « mixte » est plus précise que « bipolaire » !
En faveur de cette constatation, une autre étude (Valenti et al, 2011) qui a suivi une cohorte de 144 patients sur une longue période (jusqu’à 20 ans) et comparé les cas qui ont présenté un état mixte avec ceux qui n’ont jamais présenté de tels épisodes. Cette étude a réussi de dégager 4 facteurs caractérisant le groupe avec épisode mixte :

• Tentatives de suicide (p < 0.001)
• Usage d’inhibiteurs de recapture de noradrénaline – sérotonine (p = 0.041)
• Taux de virage thymique (p = 0.010)
• Temps passé en état pathologique (p = 0.022).

La survenue d’état mixte est associée à l’usage des AD à action duelle (sur la sérotonine et noradrénaline), à un pronostic plus réservé, au risque suicidaire et à une tendance à la chronicité et la récurrence. Mais la question fondamentale reste sans réponse : cause ou effet ? Est-ce qu’il s’agit d’une forme plus sévère de bipolarité ou est-ce les conséquences de l’usage excessif des AD dans une dépression qui s’aggrave progressivement et se complique avec le temps sous l’emprise des AD ?

Une nouvelle échelle de Dépression Mixte

L’équipe de Ghaemi et Vohringer, a construit une échelle d’évaluation de la Dépression Mixte qui s’inspire des travaux de Koukopoulos (d’ailleurs ils la désignent « K Scale »). Il s’agit d’une échelle avec 11 items qui définissent les symptômes de mixité avec une cotation de 0 à 3 pour chaque item (0 = absence de l’item et 3 = survenue spontanée)
Les données disponibles viennent d’une étude préliminaire avec la passation de l’échelle « K » avec les échelles MADRS (Dépression) et MRS (Manie). L’échelle « K » montre des corrélations significatives avec les 2 autres échelles de dépression et de manie ; Mais dans les cas avec épisodes dépressifs mixtes, la corrélation est plus forte avec la MADRS.
De plus, les items les plus cotés dans les cas avec diagnostic de mixte sont les suivants :

• Agitation psychique 98%
• Labilité et réactivité thymique 85%
• Absence de ralentissement psychomoteur 80%
• Irritabilité intense / colère ou rage non provoquée 73%

Donc, des items cardinaux (agitation, irritabilité et labilité) qui ne figurent pas dans la liste des symptômes de dépression mixte dans le draft du DSM-V.  La question qui se pose alors est d’accepter ou rejeter ces symptômes qui représentent un chevauchement entre dépression et manie ; sont-ils spécifiques de la dépression mixte ? Doit-on les considérer comme des éléments qui valident le diagnostic de mixte ?
Cette question de définir la Dépression Mixte reste ouverte mais curieusement me rappelle des débats qui ont eu lieu 100 ans auparavant, comme celui entre Régis (Bordeaux) et Deny (Paris), au sujet de la conception des états mixtes. Et le débat concernait les nuances entre « mélange » ou « combinaison » des éléments maniaques et dépressifs.

Mélange ou combinaison ?

Le débat entre Régis et Deny, lors du congrès de Genève le 2 Août 1907, est édifiant et illustre la complexité des états mixtes, notamment au niveau de leurs définition et conception
La question du débat concernait la nature « pure / simple » et « mixte » de la manie et la mélancolie. Est-ce que ces épisodes peuvent exister à l’état simple ? Et quand la manie et la mélancolie présentent une symptomatologie commune, en quoi ce fait peut servir à prouver qu’il n’y a pas de manie et de mélancolie indépendantes ?
Régis va utiliser l’argument de la « combinaison » en posant la question « Depuis quand deux corps simples cessent-ils d’exister parce que leur combinaison peut résulter un corps composé ? » Selon lui, même si l’association des deux était un fait exact, il n’en résulterait aucune preuve contre la réalité de la manie et de la mélancolie primitives.
Face à cette argumentation, Deny (de Paris) précise son idée fondamentale sur les états mixtes
Qui, en fait, étaient constitués par la coexistence, le mélange et l’enchevêtrement de phénomènes d’excitation et de phénomènes de dépression. Et Deny s’étonne de l’amalgame des termes de “combinaison” entendu au sens chimique (utilisé par Régis) et de “mélange” ?
( voirle débat dans son intégralité).
Les études récentes sur les états mixtes donnent plutôt raison à Gaston Deny, dans le sens où la meilleure définition des états mixtes est celle d’un mélange et d’un enchevêtrement d’excitation et de dépression. Par exemple, les symptômes cardinaux de la Dépression Mixte (agitation psychique, labilité et irritabilité) sont des phénomènes liés au mélange de manie et de dépression. Donc, ils sont spécifiques de la mixité, mais malheureusement exclus, pour la même raison, du DSM-V pour définir les dépressions mixtes.
Le débat reste donc ouvert et on attend par conséquent plein d’études sur ce sujet.

Références

• Angst J et al. Prevalence and characteristics of undiagnosed bipolar disorders in patients with a major depressive episode: the BRIDGE study. Arch Gen Psychiatry, 2011; 68, 791-8.
• Benazzi F. Major depressive episodes with hypomanic symptoms are common among depressed outpatients. Compr Psychiatry 2011; 42, 139–143.
• Benazzi F. Which could be a clinically useful definition of depressive mixed state? Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2002;26, 1105–11.
• Benazzi F. Reviewing the diagnostic validity and utility of mixed depression (depressive mixed states). European Psychiatry 2008; 23, 40–48.
• Chi-Un Pae et al. Mixed depression: A study of its phenomenology and relation to treatment response. J Affect Disord 2012; 136: 1059-61.
• Dilsaver SC, Benazzi F. Treating depressive mixed states in bipolar disorders. J Clin Psychiatry 2008; 69, e23.
• Dodd S et al. A prospective study of the impact of subthreshold mixed states on the 24-month clinical outcomes of bipolar I disorder or schizoaffective disorder. J Affect Disord 2010; 124, 22–8.
• Goldberg JF et al. Manic symptoms during depressive episodes in 1,380 patients with bipolar disorder: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry. 2009;166(2):173-81.
• Keller MB et al. Differential outcome of pure manic, mixed/cycling, and pure depressive episodes in patients with bipolar illness. JAMA, 1986. 255, 3138–42.
• Koukopoulos A et al. Melancholia agitata and mixed depression. Acta Psych Scand. 2007. Supplementum 50–57.
• Patkar A et al. A 6-week randomized double-blind placebo-controlled trial of ziprasidone for the acute depressive mixed state. PLoS One. 2012;7(4)
• Valenti M et al. Bipolar mixed episodes and antidepressants: a cohort study of bipolar I disorder patients. Bipolar Disord 2011: 13: 145–54