TOUT sur le LITHIUM
Données pharmacologiques :
Le lithium est disponible en France sous 2 formes : le carbonate de lithium en comprimés à libération immédiate à 250 mg et en comprimés à libération prolongée à 400 mg (Téralithe 250 = 6,8 mEq et LP 400 = 10 mEq) et le gluconate de lithium en ampoules buvables à 5 ou 10 mL (1 mL = 1 mEq) (Neurolithium).
A - Mode d’action :
Le lithium semble agir à différents niveaux sur l’ activité du système nerveux central, mais à ce jour aucun mode d’action spécifique n’a été objectivé.
Il traverse les membranes cellulaires par diffusion passive ou en empruntant les mécanismes de transports cellulaires actifs des ions sodium, potassium et calcium sur lesquels il va agir, entraînant dès lors des modifications de l’équilibre hydroélectrolytique et membranaire.
Son action porte sur certaines activités enzymatiques intracellulaires ainsi que sur les seconds messagers (inhibition des systèmes inositol-phosphate et adénylate-cyclase).
Il agit enfin sur les neuromédiateurs, soit par action sur le transport des précurseurs des médiateurs (diminution du passage de la choline, élévation du taux intracérébral du tryptophane), soit par interaction directe avec le système des neuromédiateurs tels que la sérotonine (effet potentialisateur sur la fonction sérotoninergique), la noradrénaline (diminution du turn over), l’acide gamma-amino-butyrique (GABA) dont il facilite l’activité, l’acétylcholine (effet stabilisateur).
B - Pharmacocinétique :
Le lithium possède le double avantage de ne pas être métabolisé et d’être facilement dosable.
Après administration orale, la résorption par le tube digestif est rapide et proche de 100 %.
Le pic plasmatique est obtenu en 1 à 3 h pour la forme classique et en 4 h pour la forme retard, qui permet ainsi d’éviter les pics plasmatiques itératifs après chaque prise (Cmax diminuée d’un facteur 2).
Le lithium ne se lie pas aux protéines plasmatiques, ce qui facilite sa diffusion dans les différents secteurs intraet extracellulaires, au travers du maintien d’un équilibre dynamique (la pénétration cellulaire entraîne une sortie de sodium et de potassium).
Le rapport taux de lithium extracellulaire/intracellulaire (r = 2) s’explique par l’extrusion active du lithium de la cellule avec inhibition partielle de la pompe à sodium par le lithium. La diffusion tissulaire est variable selon les organes (elle est plus élevée pour le rein et le coeur).
Le lithium franchit mal la barrière hémato-encéphalique, la pénétration dans le système nerveux central est lente (concentration maximale atteinte en 24 à 48 h), et moins importante que dans les autres organes.
En revanche, le lithium pénètre plus facilement la barrière placentaire et se retrouve dans le lait maternel.
L’élimination du lithium est essentiellement rénale (90 %).
Sa réabsorption est importante (80 %) et s’effectue à plusieurs niveaux.
• Au niveau du tubule proximal et dans une moindre mesure au niveau de l’anse de Henle, la réabsorption est passive et s’effectue avec celle du sodium.
Toute perte sodique, notamment un régime hyposodé, s’accompagne d’une augmentation de la lithémie par retenue compensatrice de sodium et donc du lithium.
La clairance du lithium (10 à 40 mL/min) dépend ainsi de l’apport sodé (diminution de la clairance en cas de régime hyposodé) ; elle varie aussi selon les individus et diminue en fonction de l’âge.
Les diurétiques ayant une action proximale entraînent une diminution de la concentration plasmatique du lithium car l’augmentation de l’élimination de sodium d’origine proximale qu’ils provoquent s’accompagne d’une perte de lithium sans réabsorption distale (celle-ci ne concerne que le sodium car la membrane distale est imperméable au lithium).
• Au niveau du tubule distal, la réabsorption est active. L’ADH (antidiuretic hormone) et l’aldostérone facilitent la réabsorption du lithium et de l’eau.
Les diurétiques antialdostéroniques diminuent donc la concentration plasmatique du lithium alors que la déplétion sodique provoquée par les diurétiques d’action distale (thiazidiques) entraîne une réabsorption réflexe du sodium mais aussi du lithium au niveau du tubule proximal (car la membrane proximale est perméable au sodium et au lithium).
Le lithium est hémodialysable.
Sa demi-vie moyenne est d’environ 24 h, l’équilibre plasmatique est atteint en 5 à 8 jours selon les individus.
Indications du traitement :
A - Indications officielles :
1- Troubles bipolaires : indication principale de la lithiothérapie
• Traitement curatif de l’état maniaque : le traitement curatif de l’état maniaque peut faire appel aux neuroleptiques et (ou) aux thymorégulateurs (lithium, carbamazépine).
La prescription du lithium en monothérapie dans cette indication est réservée à certains épisodes maniaques d’intensité faible ou moyenne.
L’effet antimaniaque du lithium est largement démontré bien que le taux d’efficacité soit variable selon les auteurs (entre 60 et 95 %), dépendant en grande partie du caractère typique ou non de l’épisode. Dans cette indication, il est préférable d’obtenir une lithémie élevée (entre 0,8 et 1 mEq/L).
Compte tenu du délai d’action du produit (1 à 3 semaines), l’association à un traitement par neuroleptique sédatif et (ou) incisif en début de traitement est souvent indispensable notamment dans les formes de manies agitées ou délirantes.
• Traitement prophylactique des troubles bipolaires : dans cette indication, le lithium est le traitement de référence. Le lithium est un régulateur de l’humeur, il permet au mieux de prévenir les récidives, sinon de réduire la fréquence et (ou) la sévérité (intensité et durée) des accès maniaques et dépressifs.
Il agit donc sur les oscillations de l’humeur, qui tendent à s’aggraver au fur et à mesure des épisodes par un phénomène « d’emballement » ou kindling : après chaque épisode maniaque ou dépressif, un patient bipolaire augmente sa probabilité de faire un autre accès si on ne le traite pas par un thymorégulateur.
Cet élément incite à mettre en route précocement un traitement prophylactique par le lithium, qui a en outre pour effet de réduire le risque suicidaire.
En pratique, l’indication d’un traitement thymorégulateur doit être posée devant un premier épisode maniaque franc (trouble bipolaire de type I), même en l’absence d’antécédents dépressifs. Dans les troubles bipolaires de type II
– épisode(s) hypomaniaque(s) associé( s) à un ou plusieurs épisodes dépressifs
– l’indication doit être discutée en fonction des antécédents personnels et des antécédents familiaux de troubles bipolaires.
L’efficacité du traitement prophylactique est évaluée après un délai minimal de 2 ans de traitement régulier, sachant que, dans un tiers des cas environ, le traitement n’est pas totalement efficace, notamment en raison de la mauvaise observance.
Au terme de ce délai, la survenue de récidives ne permet pas de conclure à l’échec de la lithiothérapie, dont l’efficacité peut se traduire par une simple réduction de la fréquence, de l’intensité et (ou) de la durée des épisodes.
2- Traitement prophylactique des troubles unipolaires :
Le traitement prophylactique des troubles unipolaires peut faire appel, soit aux antidépresseurs au long cours, soit à la lithiothérapie.
L’utilisation du lithium dans cette indication, bien qu’officiellement admise, est actuellement discutée, d’une part du fait de la moindre efficacité du lithium sur la prévention des rechutes dépressives en comparaison des épisodes maniaques, d’autre part du fait de la difficulté à reconnaître le caractère « endogène » d’un trouble dépressif récurrent.
En pratique, on peut proposer la mise en route du lithium chez un patient unipolaire après au moins 3 épisodes dépressifs francs présentant des caractéristiques endogènes (caractère mélancolique, antécédents familiaux de maladie maniaco-dépressive, absence de facteurs déclenchants…).
3- Traitement prophylactique des troubles schizo-affectifs :
Relativement récente, cette indication trouve sa justification dans le caractère récurrent des épisodes maniaques et (ou) dépressifs qui peuvent survenir dans ce sous-type de schizophrénie.
Le lithium n’a donc aucune propriété antipsychotique dans cette indication ; il n’agit que sur le caractère dysthymique de la maladie, ce qui nécessite une coprescription par un neuroleptique au long cours.
B - Autres indications du traitement par lithium :
1- Dépression résistante :
De nombreuses études confirment l’intérêt du lithium dans les dépressions résistantes.
L’adjonction de lithium à un traitement antidépresseur bien conduit, mais pas ou peu efficace, peut en effet permettre une potentialisation de l’effet thérapeutique de celui-ci (délai d’action de 48 h à 2 semaines).
Les autres indications du lithium sont plus anecdotiques.
2- En psychiatrie :
Il est prescrit en cas :
– d’alcoolisme chronique dans sa forme dipsomaniaque ;
– de troubles du comportement (impulsivité, agressivité) ;
– de syndrome de Kleine-Levin.
3- En médecine :
On l’emploie lors :
– de leucopénies : le lithium entraîne une hyperleucocytose et plus particulièrement une augmentation des neutrophiles ;
– de syndrome de Schwartz-Bartter (SIADH) ;
– de certains syndromes algiques : herpès, algie vasculaire de la face ;
– d’hyperthyroïdie : thyréotoxicose, certains cancers thyroïdiens.
Contre-indications du traitement :
• Toute pathologie pouvant entraîner des désordres hydroélectrolytiques sévères, une altération de la fonction rénale ou nécessitant un régime désodé contreindique la mise en route d’un traitement par lithium.
C’est le cas de l’insuffisance rénale, qui dans sa forme sévère est une contre-indication absolue et définitive.
Certaines pathologies cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle (HTA), l’insuffisance cardiaque ou l’infarctus du myocarde récent peuvent aussi contreindiquer l’utilisation du lithium pour les mêmes raisons, auxquelles il faut ajouter les effets latéraux du lithium sur l’activité myocardique.
En pratique, la majorité des contre-indications restent relatives, dépendant de la gravité de la pathologie sousjacente et des possibilités de surveillance stricte du traitement par lithium.
• Cas particulier de la grossesse : actuellement le premier trimestre de grossesse n’est plus une contre-indication absolue du traitement par lithium, le risque de malformation du coeur et des gros vaisseaux apparaissant moindre que ce qu’avaient pu indiquer les premières études.
La prudence impose toutefois de réaliser une couverture contraceptive avant la mise en route d’un traitement par lithium et de limiter au maximum sa prescription lors du premier trimestre en cas de grossesse.
Lorsque le maintien du traitement est indispensable durant l’embryogenèse, il convient d’en informer les patientes désireuses de grossesse en prévoyant une surveillance échographique (entre la 16e et 18e semaine).
Durant une grossesse sous lithium, il est conseillé de maintenir une lithémie basse (contrôles lithémiques fréquents) avec fractionnement des prises afin de limiter les pics lithémiques (sauf en cas d’utilisation de la forme à libération prolongée).
Dans la semaine qui précède l’accouchement et dans la mesure du possible, il convient de diminuer par 2 la posologie, voire d’arrêter transitoirement le traitement par lithium.
Cela vise d’une part, à limiter l’imprégnation du nouveau-né chez lequel il est licite de réaliser un dosage plasmatique du lithium associé à une surveillance de la fonction cardiaque, d’autre part, à s’adapter à la chute de la clairance rénale chez la mère après l’accouchement.
Le lithium passe dans le lait maternel dans une proportion de 30 à 50 %.
L’allaitement du nouveau-né au sein est donc contre-indiqué.
Interactions et contre-indications médicamenteuses :
Les interactions doivent être connues des prescripteurs du fait du risque vital qu’elles peuvent entraîner.
Aucune association médicamenteuse n’est une contre-indication absolue : certaines associations sont néanmoins déconseillées et nécessitent une surveillance clinique et biologique stricte si la coprescription s’avère indispensable.
A - Diurétiques :
Seuls les diurétiques d’action distale, comme les thiazidiques, induisent une natriurèse qui conduit à une augmentation compensatrice de la réabsorption du sodium et du lithium au niveau du tubule proximal, et donc un risque d’hyperlithémie.
Les diurétiques d’action proximale induisent aussi une natriurèse potentielle, mais du fait que le segment distal du tubule est perméable au sodium et non au lithium, cela entraîne une diminution de la concentration plasmatique du lithium.
B - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion :
Bien que le mécanisme d’interaction ne soit pas clairement expliqué, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) peuvent entraîner une augmentation (souvent différée) de la concentration plasmatique du lithium, plus particulièrement chez le sujet âgé.
C - Antagonistes calciques :
La coprescription de diltiazem ou de vérapamil avec le lithium entraîne une augmentation du risque de neurotoxicité.
En ce qui concerne la nifédipine, une augmentation de la concentration plasmatique apparaît uniquement en cas de prescription prolongée (après 6 semaines).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens Tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), à l’exception de l’aspirine et du sulindac, peuvent augmenter la concentration plasmatique du lithium, cet effet étant très variable selon le produit et selon les individus.
Néanmoins, compte tenu de la fréquence d’utilisation de ces produits dont certains sont vendus sans ordonnance, il est indispensable d’en informer le patient.
D - Psychotropes :
Bien que très largement utilisés en associations avec le lithium en psychiatrie, l’usage des psychotropes n’est pas sans risque et nécessite une surveillance appropriée.
• Les neuroleptiques pourraient augmenter le risque de neurotoxicité (apparition d’un syndrome confusionnel, syndrome extrapyramidal, syndrome malin), notamment par augmentation de la concentration intracellulaire du lithium.
Un tel mécanisme a été mis en évidence in vitro avec les phénothiazines.
• L’association du lithium aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) pourrait favoriser la survenue d’un syndrome sérotoninergique (tremblements, myoclonies, hyperthermie, tachycardie, troubles tensionnels, hyperréflexie).
• Si les antidépresseurs tricycliques peuvent favoriser l’élimination rénale du lithium, il ne faut pas négliger le risque de cardiotoxicité cumulé lors d’une telle coprescription.
• Aucune interaction spécifique n’a été décrite avec les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), sélectifs ou non.
• La carbamazépine est un anticonvulsivant qui, comme le lithium, possède des propriétés thymorégulatrices.
Leur association peut être envisagée en cas d’échec des monothérapies ; elle doit toutefois rester limitée aux cas de résistances les plus sévères du fait du risque de neurotoxicité (syndrome cérébelleux, altération des fonctions supérieures) et de cardiotoxicité (trouble de la conduction cardiaque).
E - Autres médicaments :
Certains médicaments augmentent la concentration plasmatique du lithium : il s’agit des tétracyclines, de l’alpha-méthyldopa, du métronidazole.
D’autres vont faciliter l’élimination rénale du lithium et donc réduire son efficacité : c’est le cas des dérivés xanthiques, du mannitol, des corticoïdes et des antiacides contenant du bicarbonate de sodium.
Effets indésirables et complications du traitement :
Les effets indésirables du lithium sont fréquents mais pour la plupart mineurs.
Sachant que ces effets sont dépendants de la dose, il convient de les distinguer de signes de surdosage.
Le contexte d’apparition de ces symptômes est pour cela déterminant.
Certains effets indésirables tels que la prise de poids et la baisse de la libido peuvent être mal vécus par le patient, notamment sur le long terme et peuvent entraîner une rupture du traitement.
Il est dès lors indispensable d’informer le patient de la possibilité de survenue de ces effets indésirables, ce qui permet d’obtenir une meilleur observance thérapeutique au long cours.
Intoxication au lithium :
• L’intoxication par le lithium est une urgence diagnostique et thérapeutique.
Le pronostic vital est en jeu avec risque de coma, puis de décès par défaillance cardiovasculaire et complications neurotoxiques.
Celles-ci peuvent sinon entraîner des séquelles irréversibles (syndromes cérébelleux, extrapyramidal, bulbaire, démence et neuropathie périphérique).
Il est indispensable de rechercher les circonstances d’apparition du surdosage : prise d’un nouveau traitement, pathologie organique sous-jacente, baisse des apports hydrosodés (coup de chaleur, vomissements, diarrhées, fièvre), erreur de prise ou intoxication volontaire.
En outre, dès l’introduction du traitement, le patient et son entourage doivent apprendre à reconnaître les premiers symptômes évocateurs d’un surdosage (symptômes d’alerte) afin de corriger au plus vite un surdosage éventuel.
• L’arrêt du traitement, la réalisation de la lithémie et une consultation médicale sont dans ce cas indispensables et urgents.
Si nécessaire, on réalise une diurèse osmotique voire une épuration extrarénale.
Modalités de prescription :
A - Mise en route du traitement :
1- Bilan prélithium :
• Un bilan clinique est indispensable comprenant :
– l’interrogatoire (antécédents médico-chirurgicaux personnels et familiaux, connaissance des traitements en cours) à la recherche d’éventuelles contre-indications au lithium ;
– l’examen clinique minutieux et complet avec notamment palpation de la thyroïde, examen neurologique et cardiovasculaire ;
– des examens complémentaires : électrocardiogramme chez les sujets de plus 40 ans ou présentant des antécédents cardiaques, électroencéphalogramme en cas d’antécédents neurologiques notamment comitial (abaissement du seuil épileptogène sous lithium).
• Chez les femmes en période d’activité génitale, il convient de s’assurer que la patiente n’est pas enceinte (date des dernières règles), et qu’elle bénéficie d’une contraception efficace.
En cas de doute il faut réaliser le dosage des bêta-hCG (human chorionic gonadotropin) plasmatiques.
• Un bilan biologique va venir compléter le bilan clinique.
Il permet la recherche de contre-indications et sert de bilan initial.
Il comprend : un bilan hématologique (numération formule sanguine, plaquettes) ; un ionogramme sanguin (natrémie, kaliémie, chlorémie) ; une glycémie à jeun ; un bilan de la fonction rénale, sanguin et urinaire (urémie, créatininémie, bilan phosphocalcique, clairance de la créatinine, recherche d’une protéinurie, examen cytobactériologique des urines) ; un bilan thyroïdien (TSH ultrasensible).
2- Méthode « pas à pas » :
La mise en route du traitement par lithium se fait par « tâtonnements », de façon progressive.
On débute généralement par une dose correspondant à 10 mEq par 24 h, soit 1 comprimé et demi de Téralithe 250 en deux prises, ou 1 comprimé de Téralithe LP 400 en une prise unique vespérale, ou encore 2 ampoules de 5 mL de Neurolithium en deux prises.
La posologie est adaptée en fonction du dosage sanguin du lithium.
La demi-vie du lithium étant de 24 h, il faut donc en pratique un minimum de 6 jours avant de réaliser le contrôle sanguin.
3- Concentration sanguine efficace et dosage du lithium :
Le dosage plasmatique du lithium (par photométrie de flamme, moins coûteuse ou spectrophotométrie d’absorption atomique, plus sensible) est réalisé le matin avant la prise matinale, soit 12 h après la dernière prise.
La fourchette thérapeutique (concentration minimale efficace) dans le traitement prophylactique du trouble bipolaire se situe entre 0,5 et 0,8 mEq/L pour la forme à libération immédiate et entre 0,8 et 1,2 mEq/L pour la forme à libération prolongée (l’augmentation de la fourchette thérapeutique pour la forme à libération prolongée tient au fait que pour des raisons pratiques on dose 12 h après la prise vespérale une forme retard dont la cinétique est plus lente ; si l’on réalisait le dosage 24 h après la dernière prise, on obtiendrait un dosage identique à la forme à libération immédiate).
Une lithémie inférieure à 0,4 mEq/L s’accompagne d’une moindre efficacité thérapeutique.
En règle générale, l’équilibre lithémique est obtenu en 2 à 3 semaines.
Chez le sujet âgé, on débute le traitement à des posologies plus faibles, de façon plus progressive, en recherchant une concentration minimale efficace légèrement inférieure à la normale (entre 0,3 et 0,6 mEq/L).
Dans le traitement curatif de l’accès maniaque, on cherche à obtenir une concentration plasmatique un peu plus élevée (entre 0,8 et 1 mEq/L).
4- Indication du dosage érythrocytaire du lithium :
En cas de difficultés d’équilibration du traitement (lithémie faible malgré des posologies importantes), d’inefficacité clinique malgré une lithémie adaptée, ou au contraire de l’apparition de symptômes de surdosages malgré une lithémie dans les limites de la normale, on peut réaliser le dosage de la lithémie érythrocytaire.
La concentration intra-érythrocytaire est un meilleur indicateur de la concentration intracérébrale de lithium et un bon indicateur de l’observance du traitement.
La concentration intra-érythrocytaire minimale efficace se situe alors entre 0,2 et 0,4 mEq/L.
Au-delà peuvent apparaître des symptômes de surdosages.
B - Surveillance du traitement au long cours :
1- Fréquence des dosages sanguins :
Après avoir obtenu l’état d’équilibre, des contrôles réguliers de la lithémie sont réalisés à des intervalles de 2 à 6 mois, en tenant compte avant tout des modifications qui peuvent survenir dans l’histoire clinique du patient.
On rapproche les contrôles lithémiques en cas de modification des doses, d’instauration de nouveaux traitements, d’apparition d’une pathologie intercurrente, de modifications de l’état clinique du patient et chez la femme enceinte.
Il faut par ailleurs contrôler régulièrement la fonction rénale en réalisant une créatininémie, et la fonction thyroïdienne par un dosage de TSH ultrasensible annuel.
2- Éducation du patient et de sa famille :
Dès l’instauration du traitement, il faut informer le patient et son entourage proche sur les règles de surveillance, les effets indésirables et les précautions d’emploi (notamment respect d’une bonne hydratation et contre-indication du régime sans sel), ainsi que sur les signes d’alertes de surdosage qui lui permettront d’aller consulter en urgence si de tels symptômes apparaissent.
Il faut aussi lui conseiller de porter sur lui une carte indiquant qu’il est traité par lithium et d’en informer tout médecin prescripteur qu’il est susceptible de consulter.
3- Choix de la forme galénique :
La forme à libération prolongée (Téralithe LP 400) permet de réduire la prise du traitement à une prise quotidienne vespérale, ce qui peut dans certains cas améliorer l’observance du traitement.
Du point de vue pharmacocinétique, la forme retard permet d’écrêter le pic lithémique et donc d’améliorer la stabilité lithémique.
En cas de relais de la forme classique à la forme retard, l’équivalence est réalisée en multipliant par 0,75 le nombre de comprimés à 250 mg.
4- Durée du traitement :
En théorie, le traitement doit être prolongé à vie. Néanmoins, après plusieurs années de stabilisation thymique, on peut discuter l’arrêt du traitement, sachant qu’il n’existe pas de consensus sur la question.
Après un « contrat » minimal de 3 ans avec le patient (l’alliance thérapeutique est indispensable à l’instauration du traitement), une telle décision peut être discutée, en tenant compte avant tout de l’histoire de la maladie, de l’efficacité du traitement, de l’observance et des inconvénients évoqués par le patient.
C - Références médicales opposables :
Il n’y a pas lieu d’entreprendre un traitement prophylactique par le lithium en dehors des malades ayant un trouble maniaco-dépressif bipolaire ou unipolaire et des états schizo-affectifs.
Il n’y a pas lieu pour la surveillance d’un traitement par le lithium de pratiquer d’autres examens biologiques de routine que le dosage de la lithémie et de la créatininémie et, une fois par an, le contrôle de la TSH ultrasensible.