Trouble bipolaire - Que se passe-t-il dans le cerveau ?

 

Trouble bipolaire

Etiologie

Que se passe-t-il dans le cerveau?

Les deux circuits neuroanatomiques principaux participant à la régulation de l'humeur sont :

  • le circuit limbo-thalamo-cortical
  • le circuit limbo-striato-pallido-cortical.

Une anomalie dans le fonctionnement de n'importe quelle région cérébrale associée à ces circuits de régulation de l'humeur, risque de conduire à un trouble de l'humeur. Cependant, on n'est pas certain si c'est l'anomalie qui est à l'origine des troubles de l'humeur ou si ces régions sont affectées pendant la maladie. Il est possible que certaines anomalies dans ces circuits causent une vulnérabilité biologique qui, sous l'effet des facteurs environnementaux, engendre des troubles de l'humeur (Soares et Mann, 1997).

Les régions principales du cerveau cerveau participant au trouble bipolaire sont les lobes lobes frontal frontal et temporal du prosencéphale prosencéphale, le cortex préfrontal cortex préfrontal, les ganglions de la base et certaines parties du système limbique système limbique. L'hippocampe y jouerait, lui aussi, un rôle, puisqu'on a associé certains changements structurels dans cette région du cerveau avec le trouble bipolaire chez certains individus. Le cortex cérébral cortex cérébral intervient dans les processus cognitifs et il est possible que certaines anomalies dans cette région du prosencéphale soient responsables des pensées négatives associées avec les épisodes dépressifs du trouble bipolaire.

Des études reposant sur l'imagerie structurelle ont récemment révélé le fondement neuroanatomique du trouble bipolaire (Manji et Lenox, 2000). Même si leurs résultats ne sont pas aussi consistants que ceux des études sur la schizophrénie, elles ont démontré une réduction du volume global du cerveau, et plus particulièrement un agrandissement du troisième ventricule et du ventricule latéral ainsi qu'une réduction du volume de la substance grise dans certaines parties du cortex préfrontal médian et orbital, de la région ventrale ventrale du corps strié et du cortex mésoisotemporal. La vitesse du métabolisme et le débit sanguin dans ces régions sont également perturbés chez les patients déprimés. La réduction du volume cérébral est due en partie à une réduction dans le nombre de neurones neurones et de cellules gliales cellules gliales dans les couches II et III du prosencéphale des patients déprimés. Ces deux couches se sont avérées importantes dans le trouble bipolaire (Manji et Lenox, 2000).

Biochimie

Les neurotransmetteurs neurotransmetteurs, surtout les monoamines (noradrénaline, sérotonine et dopamine) et l'acétylcholine interviennent dans l'étiologie des troubles de l'humeur. Par le passé, certaines théories simplistes ont suggéré que la concentration de neurotransmetteurs augmente pendant un épisode maniaque et chute au cours de la dépression. De toute évidence, ce n'est pas le cas. L'étiologie des troubles de l'humeur repose plutôt sur l'efficacité du fonctionnement cellulaire, régi et contrôlé par les neurotransmetteurs.

Le système cholinergique

Les études ont révélé une concentration de choline inférieure à la normale dans les érythrocytes des patients bipolaires, incitant les chercheurs à croire qu'un déséquilibre entre les activités cholinergique et catécholaminergique joue un rôle important dans la pathophysiologie du trouble bipolaire. Le rôle du système cholinergique dans le trouble bipolaire est également étayé par les propriétés antimaniaques des agonistes cholinergiques et dans la modulation des symptômes de la manie par un inhibiteur de la cholinestérase : la physostigmine (Manji et Lenox, 2000 ; Muller-Oerlinghausen et al, 2002).

Le système des monoamines

L'hypothèse du rôle des monoamines dans la dépression veut que la dépression soit causée par une carence en monoamines, et plus particulièrement en noradrénaline, en sérotonine et en dopamine, dans le système nerveux central (Schildkraut, 1965). Ce modèle, bien que simpliste et ne fournissant aucune explication de l'étiologie des troubles de l'humeur, permet d'offrir aux patients une explication des assises biochimiques des perturbations de l'humeur.

Des études montrent, chez les patients bipolaires déprimés, une concentration plasmatique de noradrénaline réduite au niveau normal en état de repos (Manji et Lenox, 2000). Chez les patients maniaques, les concentrations accrues de noradrénaline et de son métabolite, 1-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)éthane-1,2-diol (MHPG), dans l'urine et le liquide céphalorachidien suggèrent que la sécrétion de noradrénaline et de MPHG est plus intense dans la manie que dans la dépression et que les valeurs pourraient être plus élevées dans la dépression unipolaire que dans la dépression bipolaire (Manji et Lenox, 2000). La recherche indique également que la sensibilité altérée des récepteurs adrénergiques a2 et b2 jouerait un rôle dans l'étiologie des troubles de l'humeur, peut-être par le biais d'une activité intensifiée des autorécepteurs a2, menant à une diminution de la sécrétion de noradrénaline (Delgado, 2000 ; Manji et Lenox, 2000). En outre, la densité et l'affinité des récepteurs a2 dans l'hypothalamus, l'amygdale, l'hippocampe et le cervelet cervelet des victimes de suicide déprimées sont également accrues (Delgado, 2000).

L'étude des récepteurs sérotoninergiques a produit des preuves substantielles du rôle de la sérotonine chez les patients atteints de trouble bipolaire. Plusieurs études ont mis en évidence une densité accrue des récepteurs sérotoninergiques 2 dans les thrombocytes et les cerveaux des patients souffrant de dépression. Cette augmentation pourrait être causée par une régulation adaptative à la hausse en réponse à la diminution de la sérotonine dans la synapse. Une diminution de la densité des récepteurs sérotoninergiques 1A a également été constatée dans plusieurs régions du cerveau chez les patients déprimés, surtout chez ceux atteints de trouble bipolaire (Delgado, 2000 ; Manji et Lenox, 2000).

Les études sur la sérotonine et le métabolisme sérotoninergique ont montré une concentration réduite de son métabolite, l'acide 5-hydroxy-indole-acétique (5-HIAA) chez les patients souffrant de trouble bipolaire, surtout chez les sujets agressifs et suicidaires. Le tryptophane est un acide aminé essentiel sur lequel repose la synthèse de la sérotonine. Prescrire du tryptophane aux patients atteints de dépression peut parfois annuler l'effet thérapeutique du traitement aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et entraîner une rechute. Enfin, certaines études génétiques ont exploré l'association entre le trouble bipolaire et les polymorphismes dans le transporteur de la sérotonine et le tryptophane-hydrolase, des molécules importantes participant aux étapes essentielles du métabolisme sérotoninergique (Delgado, 2000 ; Manji et Lenox, 2000).

Un des arguments les plus convaincants de l'intervention de la dopamine dans le trouble bipolaire est son rôle capital dans les circuits de la motivation par récompense et par incitation. En effet, la perte de motivation est une des caractéristiques principales de la dépression. Sur le plan biochimique, on constate systématiquement dans la dépression une concentration réduite dans le liquide céphalorachidien de l'acide homovanillique (HVA), un métabolite dopaminergique essentiel (Manji et Lenox, 2000).

La fonction de la dopamine dans l'étiologie du trouble bipolaire est suggérée par le rôle des agonistes de la dopamine dans la précipitation des épisodes maniaques. Les chercheurs ont postulé que les anomalies dans la dopamine participent à l'hyperactivité associée aux phases sévères de la manie, tandis que la noradrénaline est associée à l'hypomanie – tel qu'observé dans le trouble bipolaire II (Manji et Lenox, 2000).

L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HPA)

L'axe HPA représente une boucle de rétroaction constituée par l'hypothalamus, l'hypophyse et la glande surrénale. Les hormones qui régulent l'axe HPA sont la corticolibérine (CRH), la vasopressine arginine (AVP), la corticotrophine(ACTH) et le cortisol. L'axe HPA participe à la réaction au stress et l'on sait depuis longtemps que les anomalies dans l'axe HPA jouent un rôle dans les troubles de l'humeur. L'activité intensifiée de l'axe HPA a été associée aux états maniaques mixtes, à la dépression et aux épisodes de manie typique (Manji et Lenox, 2000 ; Varghese et Sherwood Brown, 1999).

La substance P (SP)

La SP, un neuropeptide, est largement distribuée dans les systèmes nerveux central et périphérique. Elle cohabite avec la sérotonine dans les noyaux du raphé, avec la dopamine dans le mésencéphale mésencéphale et le corps strié, et avec le GABA et l'acétylcholine dans le cortex. Elle possède des effets neuromodulaires importants, notamment, la régulation de la sécrétion d'acétylcholine dans le cortex. Plusieurs observations suggèrent que la SP pourrait intervenir dans l'étiologie des troubles de l'humeur : on trouve des neurones contenant de la SP dans les régions du cerveau impliquées dans les troubles de l'humeur, y compris dans le locus coeruleus locus coeruleus et le système limbique. Des études sur les rats ont également démontré que l'administration prolongée d'antidépresseurs tricycliques a pour effet une régulation à la baisse de la SP dans le système limbique. Une étude récente a même démontré que les antagonistes des récepteurs NK-1 – ces derniers étant les récepteurs de la SP – possèdent un effet antidépresseur et anxiolytique. Toutefois, des recherches plus poussées sont nécessaires pour faire toute la lumière sur le rôle de la SP dans les troubles de l'humeur et sur ses effets thérapeutiques potentiels (Lieb et al, 2002).

Dysfonctionnement du système de signalisation

Jusqu'à présent, les études n'ont pas réussi à identifier une action commune des antidépresseurs au niveau des monoamines et de leurs récepteurs. Une hypothèse récente suggère que les antidépresseurs modifient une voie ouverte après la libération des monoamines et leur liaison aux récepteurs (Duman et al, 1997).

La libération des neurotransmetteurs et leur liaison à la membrane postsynaptique initie une cascade de signalisation par seconds messagers qui aboutit au déclenchement de la réponse cellulaire. C'est un mécanisme extrêmement complexe et son dysfonctionnement a été impliqué dans l'étiologie du trouble bipolaire. Parmi les agents intervenant dans les réponses, on compte l'AMP cyclique, la protéine kinase et le phosphoinositol.

L'AMP cyclique et la protéine kinase A

Dans les troubles de l'humeur, on constate une altération de la sensibilité des post-récepteurs du système générateur d'AMPc, même si le nombre de récepteurs reste le même. L'investigation du système AMPc/protéine kinase A (PKA) a constaté chez les patients souffrant de trouble bipolaire des concentrations de sous-unités régulatrices de la PKA considérablement inférieures à la normale dans le cytoplasme des cellules du cortex frontal, temporal, occipital occipital et pariétal pariétal, du cervelet et du thalamus thalamus chez les patients bipolaires. Les études ont également montré une fréquence plus élevée de la phosphorylation (stimulée par l'AMPc) de la Rap1, une protéine présente dans les thrombocytes des patients bipolaires (Manji et Lenox, 2000).

La phosphorylation de la Rap1 est liée aux voies calciques de signalisation intracellulaire. Les anomalies dans la signalisation calcique ont été impliquées dans le trouble bipolaire : des concentrations élevées de calcium intracellulaire ont été trouvées dans les thrombocytes, lymphocytes et neutrophiles des patients atteints de trouble bipolaire. Le calcium est très important dans la plupart des voies de signalisation intracellulaires, ainsi que dans la régulation de la synthèse et de la libération de neurotransmetteurs. L'élucidation des anomalies dans ces voies pourrait avoir un effet positif dans le traitement du trouble bipolaire (Manji et Lenox, 2000).

Facteurs neurotrophiques

Les patients traités aux antidépresseurs font preuve d'une activation soutenue du système AMPc dans certaines régions du cerveau. Cela entraîne une expression accrue du facteur de transcription CREB (protéine se liant au CRE), qui à son tour provoque une expression accrue de certains facteurs neurotrophiques (BDNF) dans les neurones de l'hippocampe et du cortex cérébral. Des facteurs neurotrophiques spécifiques sont d'une importance capitale pour la survie et le fonctionnement de certains neurones particuliers. Ces observations ont engendré une nouvelle hypothèse : la "théorie moléculaire et cellulaire de la dépression".

La théorie moléculaire et cellulaire de la dépression suggère que l'atrophie des neurones de l'hippocampe et la baisse de ces facteurs neurotrophiques vitaux pourrait jouer un rôle dans la dépression. Des études récentes d'imagerie clinique ont appuyé cette théorie en mettant en évidence un volume diminué de certaines structures cérébrales dans les cerveaux des patients atteints de dépression. Cette théorie suggère également que les antidépresseurs augmentent, par l'intermédiaire des systèmes de seconds messagers, la concentration de facteurs neurotrophiques essentiels pour la survie des neurones (Duman et al, 1997 ; Duman, 2002).

Phosphoinositol protéine kinase C

Plusieurs études de patients bipolaires ont montré des anomalies dans le système de signalisation par le phosphoinositol/protéine kinase C (PKC). Une de ces études a mis en évidence des concentrations considérablement supérieures à la normale de 4,5-bisphosphate (PIP2) dans les membranes plaquettaires des patients en phase maniaque du trouble bipolaire ; elle a également découvert une augmentation des niveaux de PIP2 au cours du passage de l'humeur euthymique à l'état maniaque. En outre, l'activité de la PKC plaquettaire est, semble-t-il, intense pendant l'épisode maniaque du trouble bipolaire (Manji et Lenox, 2000).

Protéines G

Plusieurs études indépendantes ont révélé des concentrations accrues des sous-unités catalytiques (Gas) de la protéine G a dans les cerveaux des patients atteints de trouble bipolaire, notamment dans les cortex frontal, temporal et occipital. D'autres études ont suggéré une présence/activité accrue de protéines G dans les leucocytes des patients maniaques en l'absence de traitement et dans les leucocytes mononucléaires des patients bipolaires, mais non des patients unipolaires. Actuellement, il n'existe aucune indication que la concentration accrue de Gas est causée par une mutation génétique. On a déjà suggéré qu'elle pouvait être engendrée par des altérations de n'importe laquelle des voies biochimiques menant à la transcription et à la translation du gène Gas (Manji et Lenox, 2000).

Facteurs génétiques

Il est généralement accepté que l'étiologie du trouble bipolaire présente une composante génétique : de nombreuses études familiales ont montré, chez les parents des patients atteints de trouble bipolaire, une prévalence supérieure du trouble bipolaire par rapport aux sujets de contrôle ne souffrant pas de maladie mentale (Alda, 1997). Le risque à vie de trouble bipolaire chez les parents au premier degré d'un patient atteint de trouble bipolaire est de 40 à 70 % pour un jumeau monozygote et de 5 à 10 % pour tous les autres parents au premier degré (Muller-Oerlinghausen et al, 2002). Certaines données indiquent que les troubles bipolaires I et II sont des sous-types génétiquement distincts. Toutefois, le trouble bipolaire à cycles rapides ne semble pas être différent, sur le plan génétique, du trouble bipolaire sans cycles rapides (Alda, 1997).

La recherche suggère que le modèle héréditaire du trouble bipolaire est complexe et non mendélien. Dans le trouble bipolaire, les interactions de gènes multiples et de facteurs non génétiques confèrent une vulnérabilité dans laquelle l'empreinte génomique est aussi importante que l'héritage mitochondrial et les facteurs de l'environnement et du développement (Muller-Oerlinghausen et al, 2002 ; NIMH, 2000). Il existe plusieurs hypothèses sur la nature de la transmission génétique du trouble bipolaire, y compris celle de l'hérédité dominée par le chromosome X et l'hypothèse du continuum de Goldin et al, 1983, mais aucune d'entre elles ne s'appuit sur des résultats inconstestables (Alda, 1997).

Les études moléculaires génétiques ont révélé certains locus potentiels des gènes du trouble bipolaire : 18p11, 18q22, 4p16, 21q21 et Xq26. Toutefois, elles n'ont pas identifié de gènes candidats particuliers pour le trouble bipolaire. Cela est dû, en partie, à la difficulté de distinguer ce dernier des autres troubles psychiatriques, qui rend les échantillons hétérogènes. Parmi les gènes candidats potentiels figurent les gènes du transporteur et des récepteurs de la sérotonine, des récepteurs dopaminergiques, de la monoamine-oxydase-A, de la catéchol-O-méthyltransférase, de l'isoenzyme de la phospholipase C-g1 et de l'hormone proenkephalin (Alda, 1997 ; Muller-Oerlinghausen et al, 2002).



03/11/2007
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